Opisywana decyzja przekształca wydane w czerwcu 2019 roku przyspieszone zatwierdzenie polatuzumabu wedotyny w regularne dopuszczenie do obrotu. Dotychczas FDA dopuszczała stosowanie koniugatu przeciwciało-lek w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) do leczenia pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie terapii. Przyspieszona rejestracja została oparta na danych z badania fazy 1b/2 GO29365 (NCT02257567), w którym 40% pacjentów otrzymujących schemat z polatuzumabem wedotyny uzyskało całkowitą odpowiedź (complete response, CR) w porównaniu z 18% pacjentów w ramieniu kontrolnym.
Zatwierdzenie leku do stosowania w pierwszej linii jest poparte wynikami badania fazy 3 POLARIX (NCT03274492), w którym polatuzumab wedotyny w skojarzeniu z R-CHP (n = 440) istotnie poprawił przeżycie wolne od progresji choroby (progression free survival, PFS) w porównaniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 439) w badanej populacji pacjentów.
Dodanie koniugatu lek-przeciwciało do R-CHP spowodowało 27-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby, nawrotu lub zgonu w porównaniu z R-CHOP (HR, 0,73; 95% CI, 0,57-0,95; P < 0,02). Dane przedstawione na konferencji Pan Pacific Lymphoma Conference 2022 wykazały, że 2-letni wskaźnik PFS w ramieniu badawczym wynosił 76,7% (95% CI, 72,7%-80,8%) w porównaniu z 70,2% w ramieniu kontrolnym (95% CI, 65,8% - 74,6%).
„Minęło prawie 20 lat, odkąd nowa opcja leczenia stała się dostępna dla osób, u których zdiagnozowano rozlanego chłoniaka z dużych komórek B” – powiedział w informacji prasowej dr Levi Garraway, dyrektor medyczny i szef globalnego rozwoju produktów w firmie Roche. - „Dzisiejsza decyzja FDA o zatwierdzeniu Polivy w połączeniu z R-CHP przynosi bardzo potrzebną nową opcję leczenia, która może poprawić wyniki i przynieść inne korzyści wielu pacjentom z tym agresywnym chłoniakiem”.
Do międzynarodowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania POLARIX włączono pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek B z wynikiem IPI między 2 a 5, reprezentującym chorobę od pośredniego do wysokiego ryzyka, bez zajęcia ośrodkowego układu nerwowego i z wyłączeniem pierwotnego chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B. Badanie obejmowało pacjentów z kilkoma typami chłoniaka z dużych komórek B, w tym DLBCL NOS, HBCL z rearanżacjami MYC i BCL2 i/lub BCL6, HGBL NOS, chłoniaka z dużych komórek B z licznymi komórkami T i/lub histiocytami, DLBCL EBV-dodatni, LBCL ALK-dodatni i DLBCL HHV8-dodatni.
Uczestników przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 1,8 mg/kg polatuzumabu wedotyny raz dziennie w połączeniu z 375 mg/m2 rytuksymabu, 750 mg/m2 cyklofosfamidu i 50 mg/m2 doksorubicyny przez sześć 21-dniowych cykli lub do grupy otrzymującej standardowy schemat immunochemioterapii R-CHOP. Wszyscy pacjenci otrzymywali rytuksymab w dawce 375 mg/m2 dziennie w cyklach 7 i 8.
Głównym punktem końcowym badania był PFS w ocenie badacza. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie wolne od zdarzeń (event free survival, EFS), wskaźnik CR w ocenie PET-CT na koniec leczenia, przeżycie wolne od choroby (disease free survival, DFS), przeżycie całkowite (overall survival, OS) i bezpieczeństwo.
Dodatkowe dane wykazały, że współczynnik ryzyka dla EFS z polatuzumabu wedotyny z R-CHP w porównaniu z R-CHOP wyniósł 0,75 (95% CI, 0,58-0,96; p = 0,02). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między odsetkiem PET-CR na koniec leczenia (78,0% vs 74,0%; p = 0,16), chociaż dane DFS sugerują, że odpowiedzi są trwalsze w przypadku skojarzenia z polatuzumabem wedotyny (HR, 0,70; 95% CI, 0,50-0,98).
Nie zaobserwowano istotnej różnicy w OS pomiędzy grupami leczenia (HR, 0,94; 95% CI, 0,65-1,37; p = 0,75). Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 39,7 miesiąca mediana OS nie została osiągnięta w żadnym ramieniu. Po 2 latach odsetek OS wyniósł 88,7% w obu ramionach.
Profil toksyczności polatuzumabu wedotyny w skojarzeniu z R-CHP okazał się porównywalny z profilem R-CHOP. Działania niepożądane (adverse events, AE) stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 57,7% osób z grupy badanej i 57,5% z grupy kontrolnej. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły odpowiednio u 34,0% i 30,6% pacjentów. Ponadto, toksyczność stopnia 5. zgłoszono u 3,0% pacjentów z ramienia polatuzumabu wedotyny w porównaniu z 2,3% pacjentów z ramienia placebo. Toksyczność spowodowała zmniejszenie dawki u 9,2% osób, które otrzymały polatuzumab wedotyny i u 13,0% osób, które go nie przyjmowały.
Najczęściej zgłaszane działania toksyczne obejmowały neuropatię obwodową, nudności, zmęczenie, biegunkę, zaparcia, łysienie i zapalenie błon śluzowych. Najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były limfopenia i neutropenia.
Decyzja o zatwierdzeniu do stosowania w leczeniu pierwszej linii nastąpiła po głosowaniu Komitetu Doradczego ds. Leków Onkologicznych FDA w marcu 2023 r., podczas którego głosami w stosunku 11 do 2 ustalono, że dane z badania POLARIX potwierdzają dodatni profil korzyści do ryzyka dla polatuzumabu wedotyny w tej populacji pacjentów.
Bibliografia:
1. [Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR] FDA approves Roche’s Polivy in combination with R-CHP for people with certain types of previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. News release. Roche. April 19, 2023. Accessed April 19, 2023. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-04-19
2. FDA approves polatuzumab vedotin-piiq for diffuse large B-cell lymphoma. FDA. June 10, 2019. Accessed April 19, 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-polatuzumab-vedotin-piiq-diffuse-large-b-cell-lymphoma
3. Mehta-Shah N, Tilly H, Morschhauser F, et al. Polatuzumab vedotin plus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (Pola-R-CHP) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R-CHOP) therapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): results from the phase III POLARIX study. Presented at: 2022 Pan Pacific Lymphoma Conference; July 18-22, 2022; Koloa, HI. https://f5cb18b31bcff05c4c68-a0ad32938c5dd185096ff3214cd552d4.ssl.cf1.rackcdn.com/2089833-1655492027.pdf
4. A study comparing the efficacy and safety of polatuzumab vedotin with rituximab-cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (R-CHP) versus rituximab-cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in participants with diffuse large B-cell lymphoma (POLARIX). ClinicalTrials.gov. Updated May 31, 2022. Accessed April 19, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03274492
5. Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC). Youtube. March 9, 2023. Accessed April 19, 2023. https://www.youtube.com/watch?v=zCf87ABhqpU
