Jak powstaje choroba?
Przewlekła białaczka szpikowa jest nowotworem powstającym i rozwijającym się w szpiku kostnym. Należy do grupy chorób mieloproliferacyjnych, a więc takich, w których nadmiernemu rozrostowi ulega głównie jedna z trzech linii komórkowych szpiku. W przypadku czerwienicy prawdziwej jest to linia krwinek czerwonych, w przypadku nadpłytkowości samoistnej - płytek krwi, a w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej linia granulocytów (komórek należących do grupy krwinek białych). Cechą charakterystyczną przewlekłej białaczki szpikowej jest obecność chromosomu Philadelphia i genu BCR/ABL. Tej cechy nie spotyka się w innych chorobach mieloproliferacyjnych.
Co to jest chromosom Philadelphia? Co to jest gen BCR/ABL?
W jądrze komórki człowieka zawarte są 23 pary chromosomów. Chromosomy składają się z genów, a te z kolei z kwasów nukleinowych, w których za pomocą DNA (kwas dezoksyrybonukleinowy) zapisane są informacje dotyczące budowy i funkcji ludzkiego organizmu.
Chromosom Philadelphia (Ph) to nieprawidłowa zamiana fragmentów chromosomów 9. i 22. pary nazywana translokacją t(9;22). Na skutek tej zamiany dochodzi do połączenia genów BCR i ABL i powstaje nieprawidłowy gen fuzyjny BCR/ABL. Rolą genów jest kodowanie określonych funkcji komórki. Gen BCR/ABL wysyła do krwinek białych potrójny sygnał:
- intensywne namnażanie się granulocytów,
- zahamowanie niszczenia zbędnych granulocytów,
- zablokowanie przylegania białych krwinek do podścieliska w szpiku, dzięki czemu dostają się one łatwo do krwi obwodowej.
Skutkiem tego działania jest obecność we krwi obwodowej dużej liczby (nawet do 400 tys./mm3) białych krwinek, w tym głównie granulocytów.
Dlaczego choroba powstała?
Materiał genetyczny ulega stałym przypadkowym uszkodzeniom na skutek działania różnych czynników. Większość z tych uszkodzeń jest natychmiast naprawiana, jednak część nie ulega naprawie. W przypadku przewlekłej białaczki szpikowej uszkodzenie polega na „oderwaniu” i nieprawidłowym połączeniu fragmentów chromosomów i braku naprawy tego uszkodzenia. Przewlekła białaczka szpikowa powstaje w sposób przypadkowy, nie jest dziedziczona od rodziców, ani nie jest przekazywana dzieciom. Nie można na nią zachorować przez spożywanie lub nie określonych pokarmów lub prowadzenie takiego czy innego trybu życia. Jedynym udowodnionym czynnikiem mogącym mieć wpływ na zachorowanie jest promieniowanie jonizujące, co udowodnił znaczący wzrost zachorowań w Japonii po wybuchu bomby atomowej.
Czy daje przerzuty?
Nowotworowe choroby hematologiczne charakteryzują się tym, że nie mają fazy ograniczonej, czyli takiej, w której mogłoby być możliwe leczenie chirurgiczne - „wycięcie guza”. Chora jest krew, a więc komórki nowotworowe obecne są od początku w całym organizmie. Choroba od początku ma charakter uogólniony.
W pewnej fazie zaawansowania jest jednak możliwe, że komórki nowotworowe gromadzą się w różnych miejscach poza naczyniami krwionośnymi, tworząc guzy. Lekarze nie mówią w tym przypadku o przerzutach, ale o naciekach narządowych. Leczenie, jakie stosuje się w takich przypadkach, to chemioterapia, radioterapia i leczenie chirurgiczne - zwłaszcza, jeśli naciek uciska inne struktury.
Czy musi u mnie dojść do zaostrzenia choroby do fazy akceleracji lub fazy blastycznej?
Celem leczenia przewlekłej białaczki szpikowej jest, aby nie dopuścić do zaostrzenia choroby i doprowadzić do możliwie największego cofnięcia się choroby, kiedy to nie odczuwa się najczęściej żadnych dolegliwości. Leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej (imatynib, dazatynib, nilotynib), które okazały się przełomowe i stanowią obecnie podstawę leczenia tej choroby, stwarzają taką możliwość u ponad 90% chorych. U małego odsetka pacjentów pomimo wszystko dochodzi jednak do rozwoju dalszych faz choroby.
Jak działają leki, które będę musiał zażywać?
Inhibitory kinazy tyrozynowej - kinaza tyrozynowa to enzym, który pośredniczy w wysyłaniu nieprawidłowego sygnału przez komórki nowotworowe. Inhibitory kinazy tyrozynowej to leki, które hamują ten enzym, a przez to nie pozwalają na wysłanie nieprawidłowego sygnału.
Imatynib (pierwszy preparat Glivec, obecnie na rynku dostępnych jest wiele innych preparatów) - przełomowy lek w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Jako pierwszy pozwolił na uzyskanie u niemal wszystkich pacjentów remisji cytogenetycznej. Lek ten nie usuwa jednak samych komórek macierzystych wysyłających sygnał. Zatem, jak długo lek jest zażywany - blokada działa. Jeśli by zaprzestać zażywania leku - sygnał przez komórki chore byłby wysyłany bez przeszkód i nastąpiłby nawrót choroby.
Dazatynib (obecnie jedyny preparat to Sprycel) i nilotynib (obecnie jedyny preparat to Tasigna) to leki tzw. drugiej generacji, o silniejszym działaniu przeciwko chorobie niż imatynib. Działają również u pacjentów, u których choroba okazała się być niewrażliwa na imatynib. Większość z nich, choć nie wszyscy, uzyskują dobre efekty leczenia. Leki te stosuje się również w przypadkach, kiedy objawy uboczne imatynibu stają się zbyt silne, by go kontynuować. Obecnie leki te można stosować również jako pierwszego rzutu, czyli u nowo rozpoznanych pacjentów, jednak w Polsce nie są refundowane w tym wskazaniu.
Interferon - jedyny lek, który przed „erą imatinibu” mógł, choć tylko u co piątego leczonego nim pacjenta, spowodować całkowitą remisję cytogenetyczną. Obecnie stosowany jest w wybranych przypadkach - np. lek będzie z pewnością zaproponowany pacjentkom, które zaszły w ciążę. Interferon alfa podawany jest podskórnie. Może powodować szereg objawów ubocznych, jak gorączka, dreszcze i inne objawy grypopodobne. Objawów tych można uniknąć lub je złagodzić, przyjmując lek wieczorem razem z tabletką paracetamolu i leku przeciwalergicznego. U niektórych pacjentów leczonych interferonem alfa mogą wystąpić zaburzenia nastroju lub nawet depresja. O takich objawach należy niezwłocznie powiadomić swojego lekarza. Jeśli pacjent był leczony w przeszłości lekami przeciwdepresyjnymi - również powinien o tym powiedzieć lekarzowi.
Hydroksymocznik to lek, który pozwala na powrót do normy wartości morfologii krwi, ale nie daje szansy na uzyskanie odpowiedzi cytogenetycznej. Z reguły jest dobrze tolerowany. Może powodować spadek wartości morfologii krwi nawet poniżej dolnych granic normy, a w niektórych przypadkach biegunki, ból brzucha czy wypadanie włosów.
Jakie mogą być objawy uboczne stosowania imatynibu i innych leków z tej grupy?
Wielu pacjentów przyjmujących leki z tej grupy bardzo dobrze je toleruje i nie odczuwa żadnych dolegliwości związanych z leczeniem. Najczęstsze objawy uboczne, jakie mogą wystąpić u części pacjentów, to:
- dolegliwości żołądkowo-jelitowe,
- spadek wartości morfologii krwi,
- obrzęki obwodowe (rano wokół oczu, pod koniec dnia na kostkach),
- bóle kości i stawów,
- wysypka,
- podrażnienie wątroby (wzrost wartości enzymów wątrobowych),
W przypadku dazatynibu opisywane jest dość często (u ¼ pacjentów) gromadzenie się płynu w opłucnej, w większości przypadków bezobjawowe.
Praktyka kliniczna wskazuje, że te objawy uboczne mają charakter przemijający i tylko u niewielkiej liczby pacjentów mogą przybierać obraz ciężkich zaburzeń. Tym niemniej o każdym działaniu niepożądanym pacjent powinien poinformować lekarza prowadzącego na najbliższej wizycie. Dobrze jest też prowadzić notatki, zwłaszcza przez pierwsze tygodnie leczenia, aby żaden z objawów nie został pominięty. Może to ułatwić decyzję o rodzaju leczenia w przypadku konieczności jego modyfikacji w przyszłości.
Czy wolno mi przyjmować w tym czasie inne leki?
Imatynib, podobnie jak dazatynib i nilotynib, jest metabolizowany (przetwarzany) w wątrobie przez układ znany jako układ cytochromu P-450. Tym szlakiem jest przetwarzana większość leków i substancji dostających się z krwią do wątroby. Leki te mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie imatynibu i pozostałych leków z tej grupy we krwi. Szczegółowa lista leków wchodzących w interakcje z lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej zamieszczona jest w ulotkach lekowych. Należy jednak pamiętać, że może być to - ze względu na ogromną liczbę substancji - lista niepełna.
W praktyce - zwracamy szczególną uwagę na leki, które pacjent musi dodatkowo przyjmować na stałe i dobieramy je tak, aby możliwie jak najmniej wchodziły w interakcje z lekami „przeciwbiałaczkowymi”. W pozostałych przypadkach nie „zakazuje” się pacjentom leków przyjmowanych przez krótki okres (dni/tygodnie). Należy jednak w tym czasie zwrócić szczególną uwagę na możliwe pojawienia się bardziej nasilonych działań niepożądanych.
Sok grejpfrutowy należy do substancji zwiększających stężenie imatynibu we krwi poprzez wykorzystywanie podobnego mechanizmu przetwarzania, ale brak jakichkolwiek danych o stopniu zwiększenia stężenia leku w zależności od ilości wypijanego soku.
Kiedy lekarz zmienia leczenie?
Jeśli odpowiedź na leczenie imatynibem stanie się suboptymalna, czyli gorsza od najlepszej możliwej, lub kiedy zaobserwuje się utratę odpowiedzi na imatynib (molekularnej, cytogenetycznej czy hematologicznej), pacjentowi zostaje zaproponowana opcja leczenia silniejszego. Są to leki drugiej generacji - dazatynib i nilotynib. Lekarz wyjaśnia szczegółowo pacjentowi powód proponowanej zmiany leczenia i przedstawia swoją opinię dotyczącą wyboru leczenia. W przypadku, gdy drugi lek nie będzie skuteczny, stosuje się trzeci preparat (czyli po nilotynibie dazatynib i na odwrót), jest to również moment, kiedy lekarz i pacjent powinni przedyskutować kwestię kwalifikacji do przeszczepienia szpiku. Należy pamiętać, że jeśli nie ma dawcy rodzinnego, dobór dawcy niespokrewnionego może trwać długo i lepiej taką opcję rozważyć wcześniej.
U części z pacjentów utrata odpowiedzi następuje szybko, z szybkim rozwojem progresji choroby. Jeżeli nastąpiła progresja do fazy kryzy blastycznej, lekarz prawdopodobnie zaproponuje zastosowanie cytostatyków (chemioterapia klasyczna) oprócz włączenia leku drugiej generacji. W takich przypadkach u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia szpiku należy jak najszybciej dążyć do wdrożenia tej procedury.
Czy mogę robić okresowe przerwy w leczeniu, żeby mój organizm mógł trochę odpocząć od leków?
To bardzo ważne pytanie, na które z całą pewnością należy odpowiedzieć: NIE. Mechanizm działania leków polega na blokowaniu wysyłanego przez chore komórki sygnału. A zatem - jeśli wstrzymamy lek to sygnał będzie wysyłany bez przeszkód i choroba będzie się rozwijać. Niekiedy konieczne jest czasowe wstrzymanie przyjmowania leku z powodu nasilonych działań niepożądanych. Jednak każdorazowe wstrzymanie przyjmowania leku jest starannie rozważane i musi mieć swoje uzasadnienie.
Nie ma prac naukowych, które mówiłyby, jaki okres bez leku jeszcze jest bezpieczny, a jaki już grozi rozwojem choroby. Jednak każdy lekarz zna ze swojej praktyki klinicznej przypadki, kiedy po stwierdzeniu progresji choroby okazywało się, że pacjent zapominał lub robił celowe przerwy w leczeniu. Związek przerw w leczeniu i progresji jest bezsporny.
Niezwykle ważne jest, aby o wszystkich sytuacjach, które mogą skłonić pacjenta do przerwy w zażywaniu leku - powiadomić swojego lekarza. Lekarz z pewnością znajdzie rozwiązanie, jak uniknąć niekoniecznych przerw w leczeniu.
Jakie badania kontrolne będą przeprowadzane?
Cofanie się choroby w odpowiedzi na leczenie jest stopniowe i następuje w pewnej określonej kolejności. Najpierw do normy powracają wartości morfologii krwi oraz wielkość śledziony, jeśli była ona powiększona (całkowita odpowiedź hematologiczna). Następnie zmniejsza się ilość komórek szpiku zawierająca chromosom Philadelphia, czyli komórek Ph(+) (badanie cytogenetyczne). I wreszcie spada ilość komórek zawierających gen BCR/ABL (badanie molekularne).
W początkowym okresie leczenia co tydzień lub dwa wykonywana jest kontrola morfologii krwi - do czasu, kiedy wartości morfologii krwi wrócą do normy. Później badanie morfologii krwi jest wykonywane co dwa - trzy miesiące. Co trzy miesiące również wykonywane jest badanie molekularne, które mówi o ilości komórek zawierających nieprawidłowy gen powodujący chorobę. Badanie to można wykonać przez pobranie krwi lub szpiku. To pierwsze jest oczywiście mniej uciążliwe dla pacjenta.
Co pół roku powinna być wykonana punkcja szpiku. Po osiągnięciu całkowitej remisji cytogenetycznej, można punkcję szpiku wykonywać co roku.
Lekarz może zalecić wykonanie również innych badań dodatkowych, jak badania funkcji wątroby, nerek, USG jamy brzusznej czy zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Tak ścisłe kontrolowanie przebiegu leczenia podyktowane jest po pierwsze faktem, że im wcześniej osiągnie się odpowiedź na leczenie, tym lepiej rokuje to na przyszłość (tym mniejsze prawdopodobieństwo progresji choroby), a po drugie koniecznością wczesnego zidentyfikowania tych pacjentów, którzy mogą się okazać oporni na stosowane leczenie i u których należy możliwie wcześnie zmienić leczenie na bardziej odpowiednie.
Najlepiej rokują chorzy, u których doszło do jak najlepszej odpowiedzi na leczenie. Definiowana jest ona jako prawidłowy wynik morfologii krwi, brak komórek z chromosomem Philadelphia w szpiku oraz brak nieprawidłowego genu bcr/abl oznaczanego najbardziej czułą metodą. Odpowiedź taką chory uzyskuje dopiero po wielu miesiącach leczenia – np. na całkowite wyeliminowanie komórek z chromosomem Philadelphia czeka się 12 miesięcy. Część chorych nigdy nie uzyskuje tak dobrych odpowiedzi na leczenie i zmiany genetyczne choć w znacznie mniejszej ilości są stale obserwowane w badaniach kontrolnych. Są to chorzy, u których co prawda statystyczne ryzyko progresji choroby jest większe, ale w większości przypadków do takiej progresji nie dochodzi.
Czy konieczne jest wykonywanie punkcji szpiku?
Pomimo, że rozpoznanie można postawić również, wykonując samo tylko badanie molekularne z krwi, punkcja szpiku z pobraniem materiału do oceny histopatologicznej (trepanobiopsja) oraz do badania cytogenetycznego jest konieczna celem określenia stanu szpiku na początku choroby i na kolejnych etapach jej leczenia. Pozwala to wychwycić wczesne stadia progresji i zastosować skuteczne leczenie. Pozwala również wychwycić ewentualne dodatkowe zaburzenia, które oprócz samego chromosomu Philadelphia mają wpływ na rokowanie. Nie da się ich wykryć, nie wykonując punkcji.
Czy będę musiał być leczony chemioterapią?
Zastosowanie chemioterapii konieczne jest w przypadkach, kiedy dochodzi do zaostrzenia choroby do fazy kryzy blastycznej. Leczenie przypomina wtedy postępowanie w ostrej białaczce.
Czy będę miał wykonany przeszczepienie szpiku?
W chwili obecnej uważa się, że jest to jedyna metoda trwałego wyleczenia choroby. Dlatego przed wynalezieniem leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej byli do niej kwalifikowani wszyscy chorzy, których stan biologiczny pozwalał na przeprowadzenie tej procedury (szczególnie ludzie młodzi). Procedura ta jednak obarczona jest tak dużym ryzykiem ciężkich powikłań (w tym niestety śmiertelnych), że w chwili obecnej są do niej kwalifikowani jedynie wybrani chorzy.
Według najnowszych zaleceń ekspertów europejskich przeszczepienie szpiku powinno być rozważone u chorych opornych na co najmniej dwa leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, a także w przypadku wystąpienia fazy akceleracji i fazy blastycznej (o ile oczywiście ich stan biologiczny pacjenta na to pozwala).
Jeśli pacjent jest osobą młodą, lekarz prowadzący z pewnością na jednej z pierwszych wizyt zapytał, czy pacjent posiada rodzeństwo, które - w razie stwierdzenia zgodności w zakresie antygenów zgodności tkankowej HLA - mogłoby być potencjalnym dawcą szpiku. Prawdopodobnie w większości z tych przypadków przeszczepienie nie będzie natychmiast rozważane, ale ważne, aby posiadać tą wiedzę, gdyby leczenie nie przebiegało optymalnie.
Czy mogę być całkowicie wyleczony?
Nieprawidłowy gen BCR/ABL umiejscowiony jest m.in. w tak zwanych komórkach macierzystych. Są to niezróżnicowane komórki szpiku, które mogą przekształcić się w dowolną komórkę krwi. Leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej hamują sygnał wysyłany przez te komórki, nie usuwając ich. Szansę na całkowite wyleczenie daje aktualnie tylko przeszczep szpiku kostnego.
Czy mogę mieć dzieci?
W przypadku mężczyzn nie udowodniono, aby przyjmowanie leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej miało jakikolwiek negatywny wpływ na prokreację, i lekarz nie musi modyfikować leczenia. W przypadku kobiet wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej mogą uszkadzać płód, dlatego nie mogą być stosowane w czasie ciąży. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję.
Plany posiadania potomstwa powinny być zawsze omówione z lekarzem prowadzącym. Optymalnie planowanie ciąży powinno mieć miejsce co najmniej dwa lata po uzyskaniu remisji choroby. Odstawia się wówczas lek na okres starań o dziecko do zakończenia ciąży. W przypadku jeśli choroba jest aktywna w czasie ciąży (np. została dopiero wówczas rozpoznana lub ciąża była nieplanowana) w leczeniu można bezpiecznie zastosować interferon.
Czy moje dzieci mogą odziedziczyć po mnie chorobę?
Nie. Choroba nie jest dziedziczna.
Jaki powinienem prowadzić tryb życia? Co powinienem robić/jeść, a czego unikać?
Większość pacjentów w trakcie leczenia przewlekłej białaczki szpikowej czuje się dobrze, a wielu z nich zachowuje normalną aktywność życiową. U niektórych aktywność może być ograniczona osłabieniem z powodu niedokrwistości wywołanej samym leczeniem lub też innymi objawami niepożądanymi leków. Te osoby, u których nastąpiło - z powodu leczenia lub samej choroby - obniżenie wartości krwinek białych poniżej normy (a zatem spadła ich odporność) powinni unikać sytuacji, w których mogą być narażeni na zakażenie. Nie powinni przebywać w dużych skupiskach ludzi, jak kina, centra handlowe czy kościoły, ponieważ ryzyko zakażenia od innej osoby jest wtedy duże.
Nie ma pokarmów zalecanych lub zakazanych. Obowiązują ogólnie znane zasady prawidłowego odżywiania i zdrowego trybu życia, w tym zaprzestania palenia papierosów. Wiele mówi się o związku soku grejpfrutowego z przemianą imatynibu i zakazuje się spożywana go w trakcie leczenia. Sok grejpfrutowy może zwiększać stężenie leku we krwi, ponieważ jego przemiana w organizmie wykorzystuje ten sam szlak metaboliczny, co imatynib. Brak jednak jakichkolwiek badań udowadniających ścisłą zależność pomiędzy ilością wypijanego soku a stężeniem imatynibu we krwi. Być może optymalnym rozwiązaniem jest spożywanie tego soku w ograniczonych ilościach.
Utrata apetytu lub inne zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego powinny być jak najszybciej zgłoszone lekarzowi prowadzącemu.
Jak długo będę żył?
Przed wprowadzeniem imatynibu średni czas przeżycia w tej chorobie wynosił kilka lat. Imatynib możemy stosować u pacjentów od 2001 roku - od tego czasu zdecydowana większość pacjentów, u których zastosowano leczenie, wciąż żyje, dlatego nie da się jeszcze statystycznie ocenić, jaki będzie średni okres przeżycia chorych. Na dzień dzisiejszy wiadomo, że będzie to co najmniej kilkanaście lat, natomiast podejrzewa się, że długość życia chorych będzie zbliżona do populacji ogólnej, czyli ludzi bez tej choroby.