Naturalny (czyli bez leczenia) przebieg przewlekłej białaczki szpikowej składa się z trzech faz. Pierwsza faza - przewlekła - trwa kilka lat. Charakteryzuje się stopniowym narastaniem liczby białych krwinek. Początkowo ten proces może być całkowicie bezobjawowy, a u ok. 30-40% pacjentów chorobę rozpoznaje się przypadkowo na podstawie badania morfologii krwi, wykonanego z innego powodu. Należy zaznaczyć, że nawet znaczne zwiększenie liczy białych krwinek np. do 100 tys./mm3 przy normie 10 tys./mm3 może być całkowicie bezobjawowe. Część chorych może mieć niespecyficzne objawy, takie jak: uczucie zmęczenia, osłabienie, chudnięcie, poty.
W przewlekłej białaczce szpikowej bardzo często stwierdza się powiększenie śledziony, co może dawać takie objawy jak dyskomfort w jamie brzusznej, uczucie pełności brzuchu, brak apetytu.
Część chorych zgłasza się do lekarza dopiero z objawami leukostazy. Jest to sytuacja, gdy krwinek białych jest tak dużo (ok. 400-500 tys./mm3), że powodują zaburzenia krążenia krwi - krew niejako staje się zbyt „gęsta”. Objawami leukostazy są początkowo bóle głowy, szumy uszne, zaburzenia widzenia, duszność, z czasem mogą wystąpić zaburzenia świadomości, a u mężczyzn pierwszym objawem leukostazy może być długotrwały (co najmniej kilka godzin) bolesny wzwód prącia (określany medycznym terminem priapizm). Leukostaza jest stanem zagrożenia życia i wymaga pilnej hospitalizacji chorego.
Zdecydowana większość chorych ma zdiagnozowaną chorobę w fazie przewlekłej. Jeśli jednak zdarzy się, że choroba na tym etapie nie będzie rozpoznana, dojdzie do drugiej i trzeciej fazy choroby - fazy przyspieszenia i fazy blastycznej. To sytuacja, gdy wśród białych krwinek narasta odsetek młodych komórek blastów, a przebieg choroby zaczyna przypominać ostrą białaczkę - z gwałtownie narastającymi objawami, szybkim pogarszaniem się stanu ogólnego pacjenta. Stwierdzenie fazy blastycznej jest również wskazaniem do pilnej hospitalizacji chorego.