W momencie rozpoznania mielofibrozy, większość chorych prezentuje objawy ogólne. Najczęściej jest to zmęczenie, utrata wagi ciała, gorączka, nocne poty, bóle kostne, świąd skóry. W badaniu chorego wykonywanym przez lekarza typowo stwierdza się powiększoną śledzionę (splenomegalię). W zaawansowanych fazach śledziona ma bardzo duże rozmiary, może sięgać do spojenia łonowego. Ucisk powiększonej śledziony na żołądek, jelita jest przyczyną bólów brzucha, szybkiego uczucia sytości po jedzeniu, uczucia rozpierania w jamie brzusznej, nudności czy zmiany rytmu wypróżnień, w tym biegunek. Nasilenie i ostry charakter bólu w okolicy lewego podżebrza z towarzyszącą gorączką może być objawem zawału śledziony czy też zapalenia otrzewnej pokrywającej śledzionę i wymaga pilnej konsultacji lekarskiej.
U części chorych stwierdza się powiększenie wątroby. Zwiększony przepływ krwi w naczyniach śledzionowych oraz zastój krwi w naczyniach wewnątrzwątrobowych sprzyjają rozwojowi nadciśnienia wrotnego i zakrzepicy żył trzewnych. W konsekwencji mogą prowadzić do rozwoju żylaków przełyku i epizodów krwawienia, wodobrzusza czy zaburzenia funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego przy uszkodzeniu wątroby (encefalopatii wątrobowej).
U około 25% chorych występują objawy związane z niedokrwistością, w tym osłabienie, obniżona tolerancja wysiłku fizycznego, przyspieszona czynność serca, problemy z koncentracją uwagi.
U części chorych stwierdza się objawy wynikające z małopłytkowości, w tym skazę krwotoczną (wybroczyny na skórze i błonach śluzowych) oraz krwawienia.
Powikłania zakrzepowe w przebiegu mielofibrozy występują u około 10-15% chorych. Do ich rozwoju przyczynia się obecność mutacji JAK-2 V617F, także czynniki kliniczne (wiek, zakrzepica w wywiadzie, otyłość, nadciśnienie tętnicze, hyperlipidemia) oraz zaburzenia ilościowe (zwiększenie liczby) i jakościowe (sprzyjające zakrzepicy) krwinek białych, czerwonych, płytek krwi, a także interakcje pomiędzy krwinkami białymi i płytkami krwi. Dużo większa częstość powikłań zakrzepowych opisywana jest u chorych na przedwłóknieniową fazę mielofibrozy.
Powikłania infekcyjne stanowią problem u chorych na mielofibrozę. Infekcje najczęściej lokalizują się w drogach oddechowych, rzadziej w drogach moczowych. Odnotowuje się duży odsetek infekcji bakteryjnych, mniejszy - wirusowych czy grzybiczych. W trakcie leczenia ruksolitynibem opisywane są infekcje charakterystyczne dla osób z upośledzoną odpornością. Do rozwoju infekcji predysponują zaawansowane stadia mielofibrozy, znaczna splenomegalia, neutropenia.