Niemożliwe było stosowanie tych preparatów profilaktycznie. Chorzy mieli nawracające krwawienia do stawów, prowadzące do powstania artropatii hemofilowej i w konsekwencji do inwalidztwa, co najczęściej eliminowało ich z życia publicznego i społecznego. Wprowadzenie pierwszych osoczopochodnych koncentratów czynników krzepnięcia ułatwiło znacznie leczenie chorych z hemofilią i umożliwiło stosowanie leczenia domowego, tzw. „leczenia na żądanie” w przypadku krwawień, a w latach kolejnych rozpoczęcie leczenia profilaktycznego, które okazało się niezwykle skuteczne w zapobieganiu krwawieniom. Niestety, jak się później okazało, pierwsze osoczopochodne koncentraty czynników krzepnięcia były przyczyną wystąpienia u znacznej liczby chorych zakażeń wywołanych wirusami HIV, HCV i HBV. Rozwój metod oczyszczania koncentratów czynników krzepnięcia z wirusów przenoszonych drogą krwi umożliwił produkcję bezpiecznych i bardzo skutecznych leków.
W większości krajów rozwiniętych standardem leczenia hemofilii jest prowadzenie tzw. leczenia profilaktycznego, które zapobiega występowaniu u chorych samoistnych krwawień do mięśni i stawów oraz krwawień zagrażających życiu. Ten sposób leczenia określany jest też „złotym standardem leczenia hemofilii” i jest rekomendowany dla wszystkich chorych z ciężką postacią hemofilii oraz dla chorych z postacią umiarkowaną, a nawet łagodną z krwotocznym fenotypem.
Rozwój metod inżynierii genetycznej umożliwił produkcję koncentratów rekombinowanych czynników krzepnięcia, które powoli zastępują czynniki krzepnięcia osoczopochodne, a są znacznie od nich bezpieczniejsze. Przyszłość leczenia hemofilii to ulepszanie i rozpowszechnianie metod inżynierii genetycznej, co pozwoli na otrzymanie dużych ilości taniego i bezpiecznego czynnika VIII i IX. Koncerny farmaceutyczne opracowują, poddają badaniom klinicznym i wprowadzają na rynek preparaty czynnika VIII i IX o zmodyfikowanej cząsteczce, charakteryzujące się zmniejszoną immunogennością oraz koncentraty czynników krzepnięcia o wydłużonym czasie półtrwania.
W latach 1996-2021 w Unii Europejskiej zarejestrowane zostały aż 22 preparaty stosowane w hemofilii. Są to zarówno czynniki krzepnięcia o standardowym czasie półtrwania, o wydłużonym czasie półtrwania, ale też przeciwciało monoklonalne, które zastępuje funkcję czynnika VIII. Zarejestrowane czynniki krzepnięcia VIII i IX poddane pegylacji mogą być stosowane u chorych powyżej 12. roku życia, natomiast czynniki krzepnięcia o wydłużonym czasie półtrwania połączone w drodze fuzji z immunoglobuliną czy albuminą zalecane są dla chorych bez ograniczeń wiekowych.
Poniżej znajduje się krótki opis najnowszych, zarejestrowanych w Unii Europejskiej w latach 1996-2021 preparatów, które mogą być stosowane w leczeniu hemofilii i pokrewnych skaz krwotocznych.
- Eptacog alfa (NovoSeven, producent Novo Nordisk) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VII aktywowany, wskazany w leczeniu krwawień i zapobieganiu krwawieniom w trakcie zabiegów chirurgicznych lub zabiegów inwazyjnych u pacjentów z wrodzoną hemofilią A i B powikłaną inhibitorem do czynnika krzepnięcia VIII i IX o wysokim mianie; u pacjentów z wrodzoną hemofilią A i B i silną odpowiedzią anamnestyczną na czynnik VIII lub IX; u pacjentów z nabytą hemofilią; u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika VII; u pacjentów z trombastenią Glanzmanna, u których występuje lub została zgłoszona oporność na przetoczenie płytek krwi lub gdy płytki krwi są niedostępne.
- Nonacog alfa (BeneFIX, producent Pfizer) – to rekombinowany ludzki czynnik IX, stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii B w każdej grupie wiekowej.
- Moroctocog alfa (ReFacto AF, producent Pfizer) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A w każdej grupie wiekowej.
- Octocog alfa (Kogenate, producent Bayer) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A w każdej grupie wiekowej.
- Catridecacog (NovoThirteen, producent Novo Nordisk) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia XIII; stosowany w długotrwałej profilaktyce i do leczenia krwawień u chorych z wrodzonym niedoborem czynnika XIII we wszystkich grupach wiekowych.
- Human coagulation factor (Voncento, producent CSL Behring) – to osoczowy ludzki VIII czynnik krzepnięcia i osoczowy ludzki czynnik von Willebranda; stosowany do profilaktyki i leczenia krwawień u pacjentów z chorobą von Willebranda i z hemofilią A we wszystkich grupach wiekowych.
- Turoctocog alfa (NovoEight, producent Novo Nordisk) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A w każdej grupie wiekowej.
- Simoctocog alfa (Nuwig, producent Octapharma) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A w każdej grupie wiekowej.
- Nonacog gamma (Rixubis, producent Takeda) – to rekombinowany ludzki czynnik IX; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii B w każdej grupie wiekowej.
- Susoctocog alfa (Obizur, producent Takeda) – to rekombinowany wieprzowy czynnik krzepnięcia; stosowany w leczeniu krwawień u chorych z hemofilią A powikłaną inhibitorem do czynnika VIII przeznaczony dla chorych dorosłych.
- Efmoroctocog alfa (Elocta, producent Swedish Orphan Biovitrum) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII o przedłużonym działaniu, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A w każdej grupie wiekowej.
- Octocog alfa (Kovaltry, producent Bayer) – to pełnej długości rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A w każdej grupie wiekowej.
- Albutrepenonacog alfa (Idelvion, producent CSL Behring) – to rekombinowany ludzki czynnik IX o przedłużonym czasie półtrwania; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii B w każdej grupie wiekowej.
- Eftrenonacog alfa (Alprolix, producent Swedish Orphan Biovitrum) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX o przedłużonym działaniu; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii B w każdej grupie wiekowej.
- Nonacog beta pegol (Refixia, producent Novo Nordisk) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX o przedłużonym działaniu; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii B u pacjentów powyżej 12. roku życia.
- Lonooctocog alfa (Afstyla, producent CSL Behring) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A w każdej grupie wiekowej.
- Simoctocog alfa (Vihuma, producent Octapharma) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A w każdej grupie wiekowej.
- Rurioctocog alfa pegol (Adynovi, producent Takeda) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII o przedłużonym działaniu, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A u pacjentów powyżej 12. roku życia.
- Emicizumab (Hemlibra, producent Roche) – to humanizowane przeciwciało monoklonalne wskazane do stosowania w rutynowej profilaktyce epizodów krwawień u pacjentów z hemofilią A z inhibitorami i bez inhibitorów w każdej grupie wiekowej, jest to jedyny lek do stosowania podskórnego.
- Voniocog alfa (Veyvondi, producent Takeda) – to rekombinowany ludzki czynnik von Willebranda, zalecany do stosowania u chorych z chorobą von Willebranda do leczenia krwawień chirurgicznych u pacjentów powyżej 18. roku życia.
- Damactocog alfa pegol (Jivi, producent Bayer) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII o przedłużonym działaniu, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A u pacjentów powyżej 12. roku życia.
- Turoctocog alfa pegol (Esperoct, producent Novo Nordisk) – to rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII o przedłużonym działaniu, nie zawierający czynnika von Willebranda; stosowany w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom w hemofilii A u pacjentów powyżej 12. roku życia.
Poniżej zaś znajduje się spis produktów leczniczych, jakie są dopuszczone do obrotu w Polsce do stosowania u pacjentów z hemofilią i pokrewnymi skazami krwotocznymi. Niestety wiele z tych leków jest niedostępnych, a czynniki krzepnięcia o wydłużonym czasie półtrwania są w naszym kraju praktycznie nieosiągalne. Warto jednak znać nazwy czynników krzepnięcia, które otrzymujecie państwo z Regionalnych Centrów Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa, ponieważ czasami dystrybuowane są leki o nazwach, które nie są znane ani lekarzom, ani pacjentom.
Koncentraty Czynnika VIII:
- Advate (czynnik VIII rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Takeda.
- Adynovi (czynnik VIII rekombinowany o przedłużonym czasie półtrwania), producent Baxalta/Takeda.
- Afstyla (czynnik VIII rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent CSL Behring.
- Beriate 250 (czynnik VIII osoczopochodny), producent CSL Behring.
- Elocta (czynnik VIII rekombinowany o przedłużonym czasie półtrwania), producent Swedish Orphan Biovitrum.
- Emoclot (czynnik VIII osoczopochodny), producent Kedrion.
- Esperoct (czynnik VIII rekombinowany o przedłużonym czasie półtrwania), producent NovoNordisk.
- FANHDI (czynnik VIII i czynnik von Willebranda), producent Grifols.
- Haemate P (czynnik VIII i czynnik von Willebranda), producent CSL Behring.
- Haemoctin 250 (czynnik VIII osoczopochodny), producent Biotest Pharma GmbH.
- Immunate 250 IU FVIII/190 IU VWF (czynnik VIII i czynnik von Willebranda), producent Takeda.
- Innovate 1000j. (czynnik VIII osoczopochodny), producent BIOMED-LUBLIN.
- Jivi (czynnik VIII rekombinowany o przedłużonym czasie półtrwania), producent Bayer.
- Kogenate (czynnik VIII rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Bayer.
- Kovaltry (czynnik VIII rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Bayer.
- NovoEight (czynnik VIII rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Novo Nordisk.
- Nuviq (czynnik VIII rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Octapharma.
- Obizur (czynnik VIII rekombinowany wieprzowy), producent Octapharma.
- Octanate (czynnik VIII osoczopochodny), producent Octapharma.
- Octanate LV (czynnik VIII osoczopochodny), producent Octapharma.
- Optivate (czynnik VIII osoczopochodny), producent BPL Bioproducts Laboratory GMBH.
- Pharmavate (czynnik VIII osoczopochodny), producent Pharma Innovations Sp z o.o.
- ReFacto (czynnik VIII rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Pfizer.
- Vihuma (czynnik VIII rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Octapharma.
- Voncento (osoczopochodny czynnik VIII i czynnik von Willebranda), producent CSL Behring.
- Wilate 500 (osoczopochodny czynnik VIII i czynnik von Willebranda), producent Octapharma.
Koncentraty Czynnika IX:
- Alprolix (czynnik IX rekombinowany o przedłużonym czasie półtrwania), producent Swidish Orphan Biovitrum.
- BeneFix (czynnik IX rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Pfizer.
- Berinin P (czynnik IX osoczopochodny), producent CSL Behring.
- Betafact (czynnik IX osoczopochodny), producent LBF-Biomedicaments.
- Idelvion (czynnik IX rekombinowany o wydłużonym czasie póltrwania), producent CSL Behring.
- Immunine (czynnik IX osoczopochodny), producent Takeda.
- Octanine (czynnik IX osoczopochodny), producent Octapharma.
- Refixia (czynnik IX rekombinowany o przedłużonym czasie półtrwania), producent Novo Nordisk.
- Rixubis (czynnik IX rekombinowany o standardowym czasie półtrwania), producent Takeda.
Czynniki omijające:
- Feiba (koncentrat czynników zespołu protrombiny aktywowany), producent Takeda.
- NovoSeven (koncentrat aktywowanego rekombinowanego czynnika VII), producent Novo Nordisk.
Koncentraty czynnika von Willebranda:
- Veyvondi (rekombinowany czynnik von Willebranda), producent Takeda.
- Willafact (osoczopochodny czynnik von Willebranda), producent LBF-Biomedicaments.
W Polsce w ramach Narodowego Programu Leczenia Hemofilii i Pokrewnych Skaz Krwotocznych finansowane jest leczenie chorych z zastosowaniem poniżej przedstawionych rodzajów czynników krzepnięcia:
- koncentrat czynnika VIII,
- koncentrat rekombinowanego czynnika VIII,
- koncentrat czynnika IX,
- koncentrat rekombinowanego czynnika IX,
- koncentrat czynnika VIII zawierający czynnik von Willebranda w proporcji VWF:FVIII co najmniej 1:1,
- koncentrat czynnika VIII zawierający czynnik von Willebranda w proporcji VWF:FVIII co najmniej 2:1,
- koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC),
- koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (APCC),
- emicizumab,
- koncentrat czynnika VII,
- koncentrat rekombinowanego czynnika VIIa,
- koncentrat rekombinowanego wieprzowego czynnika VIII,
- koncentrat fibrynogenu,
- koncentrat czynnika XIII,
- desmopresyna dożylna w ampułkach 4 µg,
- desmopresyna donosowa.
Wybór czynników krzepnięcia stosowanych w leczeniu hemofilii i pokrewnych skaz krwotocznych w Polsce jest na tyle duży, że każdy pacjent chory na skazę krwotoczną powinien mieć zapewnione odpowiednie leczenie w swoim Ośrodku Leczenia Hemofilii.
Do opracowania materiału wykorzystano artykuły opublikowane w 2021 roku przez Modern Healthcare Institute „Rozwój terapii w leczeniu skaz krwotocznych-raport”: Rozwój i rejestracje preparatów stosowanych w terapii hemofilii i pokrewnych skaz krwotocznych” – dr n.med. Jakub Gierczyński, MBA