Przewlekła białaczka szpikowa. Jak dziś leczy się chorobę, która przestała być wyrokiem?

Najważniejsze informacje:

• Podstawą leczenia przewlekłej białaczki szpikowej są inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI), które blokują nieprawidłową aktywność białka BCR::ABL1 odpowiedzialnego za rozwój choroby.
• Wybór leczenia jest indywidualny i zależy m.in. od fazy oraz ryzyka choroby, wieku pacjenta, chorób współistniejących, profilu działań niepożądanych poszczególnych leków i możliwości ich systematycznego przyjmowania.
• Skuteczność terapii ocenia się przede wszystkim na podstawie regularnych badań molekularnych BCR::ABL1. Pozwalają one określić głębokość odpowiedzi na leczenie i odpowiednio wcześnie rozpoznać jego nieskuteczność.
• Oporność na leczenie i nietolerancja leku to dwa różne problemy. W obu sytuacjach możliwa jest zmiana terapii, a wybór kolejnego leku może uwzględniać m.in. obecność mutacji genu ABL1.
• U wybranych pacjentów, którzy przez odpowiednio długi czas utrzymują głęboką odpowiedź molekularną, można rozważyć próbę odstawienia leczenia. Wymaga to jednak ścisłej kwalifikacji i częstego monitorowania po zakończeniu terapii.

Przewlekła białaczka szpikowa (chronic myeloid leukemia, CLL) należy do nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego, a więc chorób, w których szpik kostny wytwarza nadmierne ilości krwinek jednej konkretnej linii, w tym przypadku granulocytów. U podstawy choroby leży zdarzenie genetyczne o dość precyzyjnie poznanym mechanizmie – w komórce macierzystej szpiku dochodzi do ,,swoistej pomyłki’’, w której fragmenty dwóch różnych chromosomów zamieniają się miejscami i łączą ze sobą w nieprawidłowy sposób. W efekcie tego błędu dochodzi do powstania skróconego chromosomu – chromosomu Filadelfia, a na jego materiale genetycznym wadliwego genu, który zmusza komórkę do produkcji białka, czyli kinazy tyrozynowej, które działa jak stale włączony przełącznik, bez przerwy pobudzający komórkę do podziałów. To właśnie ten enzym wpływa na funkcjonowanie innych białek regulujących cykl komórkowy, a w konsekwencji odpowiada za nieprawidłowe namnażanie się komórek, upośledzenie ich naturalnej śmierci oraz w miarę trwania choroby – za narastającą niestabilność genetyczną całego klonu nowotworowego.

Choroba przebiega w trzech fazach o rosnącym stopniu agresywności: przewlekłej, akceleracji i przełomu (kryzy) blastycznego.

Zdecydowana większość chorych, nawet w krajach o dobrym dostępie do diagnostyki, jest rozpoznawana już w fazie przewlekłej, zanim choroba zdąży ewoluować w stronę bardziej złośliwych postaci. Nieleczona faza przewlekła przechodzi w fazę akceleracji lub przełomu blastycznego przeciętnie w ciągu 3-5 lat. Fazę akceleracji rozpoznaje się m.in. wtedy, gdy:

• odsetek niedojrzałych komórek (blastów) we krwi lub w szpiku wynosi 15-29%,
• suma blastów i promielocytów przekracza 30% (przy jednoczesnym odsetku samych blastów poniżej 30%),
• odsetek bazofilów sięga co najmniej 20%, gdy utrzymuje się małopłytkowość poniżej 100 G/l niezwiązana z leczeniem,
• gdy w komórkach zawierających chromosom Filadelfia pojawiają się nowe zaburzenia cytogenetyczne.

Do rozpoznania wystarczy spełnienie jednego z tych kryteriów. Przełom blastyczny zaś rozpoznaje się wtedy, gdy blasty stanowią co najmniej 30% leukocytów krwi obwodowej lub komórek jądrzastych szpiku albo gdy dochodzi do pozaszpikowego (poza szpikiem kostnym) nacieku blastycznego.

Dlaczego przewlekła białaczka szpikowa wymaga leczenia?

Nawet jeśli faza przewlekła bywa przez pewien czas skąpoobjawowa, sama choroba się nie cofa, a jak już wspomnieliśmy wcześniej, bez leczenia prowadzi do progresji w stronę fazy akceleracji, a następnie przełomu blastycznego, który pod względem przebiegu klinicznego przypomina ostrą białaczkę szpikową i wiąże się ze zdecydowanie gorszym rokowaniem oraz dużą opornością na leczenie. Głównym celem leczenia w fazie przewlekłej jest właśnie zapobiegnięcie takiej progresji. Od czasu wprowadzenia inhibitorów kinaz tyrozynowych cele terapii poszerzyły się jednak znacząco.

Na czym polega współczesne leczenie?

Podstawą leczenia fazy przewlekłej PBSz są dziś inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI - tyrosine kinase inhibitors) – leki doustne, których mechanizm polega na blokowaniu nadaktywnej kinazy. Leczenie TKI powinno zostać wdrożone możliwie szybko po ustaleniu rozpoznania. Hydroksymocznik, który jest lekiem zmniejszającym nadmierną liczbę krwinek, w przeszłości stosowany był jako podstawa terapii, natomiast dziś ma znaczenie pomocnicze – bywa stosowany krótkotrwale, jeszcze przed potwierdzeniem rozpoznania badaniem cytogenetycznym lub molekularnym, lub długotrwale u tych nielicznych chorych, u których leczenie TKI z jakiegoś powodu nie jest zalecane. Jedną z opcji terapeutycznych jest interferon-alfa, który może być stosowany w leczeniu kobiet planujących ciążę lub będących w ciąży, a także bywa rozważany u wybranych chorych niskiego ryzyka, u których TKI są przeciwwskazane z powodu chorób współistniejących, nietolerancji lub przyjmowanych już innych leków.

Jak wybiera się lek pierwszej linii?

W leczeniu pierwszej linii dostępnych jest kilka inhibitorów kinaz tyrozynowych. Zgodnie z polskimi zaleceniami stosuje się imatynib, dazatynib lub nilotynib. Aktualne wytyczne amerykańskiego National Comprehensive Cancer Network wymieniają w tej roli dodatkowo bosutynib jako kolejny inhibitor drugiej generacji o udowodnionej skuteczności w leczeniu pierwszej linii, niezależnie od grupy ryzyka. Wszystkie wymienione leki są w badaniach klinicznych bardzo skuteczne, a oczekiwane długoterminowe przeżycie całkowite chorych leczonych każdym z nich jest zbliżone do przeżycia osób zdrowych w tym samym wieku^[2].

Nie ma jednego leku, który byłby najlepszy dla wszystkich chorych – wybór ten jest procesem indywidualnym, w którym wiele czynników branych jest uwagę jednocześnie. Inhibitory drugiej generacji – dazatynib, nilotynib i bosutynib w porównaniu z imatynibem generalnie prowadzą do szybszych odpowiedzi cytogenetycznych i molekularnych oraz wiążą się z mniejszym ryzykiem progresji do bardziej zaawansowanej fazy choroby, co czyni je preferowaną opcją, zwłaszcza u chorych z grupy pośredniego lub wysokiego ryzyka według odpowiednich skali. Mimo tej przewagi w tempie i głębokości odpowiedzi, jak dotąd żadne badanie z randomizacją nie wykazało istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym między chorymi rozpoczynającymi leczenie od imatynibu a tymi, którzy od razu otrzymali inhibitor drugiej generacji^[3]. U młodszych chorych, zwłaszcza kobiet planujących w przyszłości potomstwo, inhibitor drugiej generacji bywa preferowany właśnie z uwagi na większą szansę na osiągnięcie głębokiej i szybkiej odpowiedzi molekularnej, co w dalszej perspektywie może ułatwić bezpieczne odstawienie leczenia. Z kolei u starszych chorych z obciążeniami sercowo-naczyniowymi to właśnie imatynib bywa wyborem bezpieczniejszym^[4].

Profil działań niepożądanych poszczególnych leków także różnicuje wybór terapii, który zostanie szczegółowo omówiony w dalszych częściach artykułu. Niemniej, warto zaznaczyć najważniejsze zależności: nilotynib lub bosutynib bywają preferowane u chorych z wywiadem chorób płuc lub ryzykiem wysięku opłucnowego, natomiast dazatynib lub bosutynib u chorych z wywiadem zaburzeń rytmu serca, chorób sercowo-naczyniowych, zapalenia trzustki czy hiperglikemii. Poza czynnikami czysto medycznymi na wybór leku wpływa też zdolność chorego do systematycznego przyjmowania terapii. Warto w tym miejscu wspomnieć o jednej kwestii organizacyjnej. W Polsce odrębny program lekowy obejmuje ponatynib i asciminib stosowane w kolejnych liniach leczenia u chorych opornych, z nawrotem choroby lub nietolerujących imatynibu – nie reguluje on natomiast leczenia pierwszej linii opisanego w niniejszej sekcji.

Jak ocenia się skuteczność leczenia?

Skuteczność terapii TKI monitoruje się regularnymi badaniami krwi i najważniejszym jest oznaczenie poziomu genu fuzyjnego – BCR::ABL1 specjalną metodą qPCR, która pokazuje, jaki odsetek komórek wciąż nosi ślady choroby. Im niższy wynik, tym głębsza odpowiedź na leczenie. Odpowiedni poziom tej odpowiedzi ma znaczenie przy późniejszym ewentualnym odstawieniu leczenia.

Oporność i nietolerancja – dwa różne problemy

W praktyce klinicznej rozróżnia się dwa odrębne pojęcia, które, choć często bywają mylone, wymagają zupełnie innego podejścia. Oporność oznacza brak odpowiedniej skuteczności leku. Może być pierwotna, gdy od początku nie udaje się osiągnąć przewidzianych w danym terminie kryteriów odpowiedzi lub wtórna, gdy dochodzi do utraty odpowiedzi wcześniej uzyskanej. W obu przypadkach rozpoznanie oporności jest równoznaczne z niepowodzeniem terapii i wymaga zmiany stosowanego leku.

Nietolerancja to natomiast zupełnie inna kwestia. Chory może bardzo dobrze odpowiadać na leczenie pod względem skuteczności, a mimo to nie być w stanie go kontynuować z powodu nasilonych lub uciążliwych działań niepożądanych. Zmiana leku z powodu nietolerancji nie oznacza więc, że choroba się pogorszyła, albo że dotychczasowe leczenie zawiodło pod względem przeciwnowotworowym. Ta decyzja jest decyzją mająca na celu znalezienie terapii równie skutecznej, ale lepiej tolerowanej przez konkretnego pacjenta.

Zawsze, gdy pojawiają się cechy sugerujące oporność, pierwszym krokiem powinno być sprawdzenie czy lek jest przyjmowany systematycznie i zgodnie z zaleceniami, gdyż nieregularne dawkowanie jest jedną z najczęstszych i najłatwiejszych do skorygowania przyczyn pozornej oporności. Jeśli po wykluczeniu problemów z przyjmowaniem leku oporność się potwierdza, wówczas kolejnym krokiem jest ponowna ocena fazy choroby, poszukiwanie dodatkowych zaburzeń cytogenetycznych oraz analiza mutacji genu ABL1, które mogą tłumaczyć brak skuteczności danego leku.

Mutacje kinazy ABL1 i ich znaczenie

Czasem gen BCR::ABL1, który jest odpowiedzialny za chorobę może ulec dodatkowej mutacji w trakcie leczenia. Jest to jeden z najczęstszych powodów, dla których lek, który uprzednio dobrze działał, przestał wystarczająco dobrze kontrolować chorobę i wiąże się to z większym ryzykiem, że choroba zacznie postępować. Gdy pacjent nie reaguje na leczenie lub przestał na nie reagować i nie osiąga oczekiwanej poprawy, lekarz może zdecydować o badaniu mutacji w obrębie tego genu, które ułatwia wybór dalszych terapii. Warto nadmienić, że dotychczas najbardziej problematyczną mutacją jest mutacja o nazwie T315I, która czyni przewlekłą białaczkę szpikową oporną na podstawowe inhibitory – imatynib, dazatynib, nilotynib, bosutynib. W tej sytuacji skuteczne pozostają leki nowszej generacji – ponatynib i asciminib. Jeśli badanie nie wykaże żadnej z konkretnej mutacji, wybór leczenia opiera się na innych czynnikach, tj.: wiek chorego, ogólny stan zdrowia, choroby współistniejące czy tolerancja leku przez pacjenta.

Kolejne linie leczenia

Gdy leczenie pierwszej linii zawodzi, np. z powodu oporności lub nietolerancji, dostępne są kolejne opcje terapeutyczne. Ich dobór w dużej mierze zależy od tego, jaki lek był stosowany wcześniej oraz określenia, w miarę możliwości, mutacji odpowiadającej za oporność. Ogólna zasada mówi, że w przypadku oporności na imatynib zaleca się zmianę na inhibitor drugiej generacji dobrany pod kątem wykrytej mutacji. Jeśli oporność dotyczy jednego z inhibitorów drugiej generacji, można rozważyć zamianę na inny lek z tej samej grupy, choć dotychczasowe dane nie wskazują jednoznacznie, by taka zamiana poprawiała długoterminowe rokowanie u chorych bez zidentyfikowanej mutacji – kolejny inhibitor drugiej generacji jest zwykle skuteczny przede wszystkim wtedy, gdy stwierdzona mutacja rzeczywiście wskazuje na jego potencjalną aktywność^[5]. W wybranych przypadkach wtórnej oporności cytogenetycznej na imatynib w standardowej dawce – zwłaszcza u chorych z licznymi schorzeniami współistniejącymi, wysokim ryzykiem powikłań po inhibitorach drugiej generacji, a jednocześnie dobrze tolerujących dotychczasową terapię – można rozważyć zwiększenie dawki imatynibu, choć odpowiedzi uzyskiwane tą drogą bywają zwykle krótkotrwałe.

Ponatynib, który zaliczany jest do inhibitorów trzeciej generacji, zajmuje szczególne miejsce w tym schemacie. Jest preferowaną opcją u chorych z mutacją T315I w dowolnej fazie choroby, a także u chorych, u których nie udało się zidentyfikować żadnej konkretnej mutacji odpowiedzialnej za oporność na wcześniejsze leczenie. W Polsce ponatynib jest dostępny w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia – B.14 dla chorych na oporną lub nawrotową przewlekłą białaczkę szpikową, a także dla chorych z nietolerancją imatynibu. Warunkiem kwalifikacji jest zastosowanie wcześniej co najmniej jednej linii leczenia oraz spełnienie jednego z dwóch warunków: potwierdzonej mutacji T315I albo wcześniejszego leczenia co najmniej dwoma inhibitorami kinazy tyrozynowej, po których wystąpiła nietolerancja lub niepowodzenie zgodnie z aktualnymi zaleceniami, a dawkowanie leków zależy od wskazania i sytuacji klinicznej pacjenta.

Kolejną opcją może być asciminib, który działa w zupełnie odrębny sposób niż pozostałe wymienione leki. Jego mechanizm polega na przyłączeniu się w innym miejscu białka BCR::ABL1 tak, jakby wchodził tylnymi drzwiami, zamiast głównym wejściem. Dzięki temu potrafi zablokować nieprawidłowe komórki, nawet gdy stały się odporne na inne leki, w tym wykazuje skuteczność przy mutacji T315I. Niestety, ale pozostaje nieskuteczny wobec jednej konkretnej grupy mutacji – mutacji F359. W jednym z randomizowanych badań asciminib prowadził do wyższych odsetków odpowiedzi molekularnej niż bosutynib u chorych wcześniej leczonych co najmniej dwoma inhibitorami kinaz tyrozynowych, przy istotnie niższym odsetku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych. W Polsce asciminib jest dostępny w ramach tego samego programu lekowego B.14, ale wyłącznie dla chorych w fazie przewlekłej, po zastosowaniu co najmniej dwóch wcześniejszych linii leczenia, u których wystąpiła nietolerancja lub niepowodzenie po co najmniej dwóch inhibitorach kinazy tyrozynowej.

Do obu tych terapii kwalifikują się również chorzy wymagający kontynuacji leczenia rozpoczętego wcześniej w innym trybie finansowania, o ile w chwili rozpoczęcia terapii spełniali kryteria programu. Warto dodać, że jeżeli u chorego opornego na dwie linie leczenia nie podjęto jeszcze takiej decyzji, a chory jest kandydatem do przeszczepienia allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych, program lekowy przewiduje w tym momencie rozpoczęcie procedury kwalifikacji do transplantacji.

Działania niepożądane i bezpieczeństwo leczenia

Wszystkie wymienione leki są ogólnie dobrze tolerowane, ale każdy z nich ma swój charakterystyczny profil działań niepożądanych, który bywa jedną z przesłanek wyboru konkretnego leku dla konkretnego chorego.

Leczenie imatynibem wiąże się najczęściej z przewlekłym zmęczeniem, często współistniejącym z bólami mięśniowo-stawowymi i kurczami mięśni, co bywa istotnym czynnikiem obniżającym jakość życia. Rzadziej opisywano spadek poziomu fosforu (hipofosfatemię) i obniżenie gęstości mineralnej kości, co uzasadnia okresową kontrolę zdrowia kości u długotrwale leczonych chorych, a także odwracalne po odstawieniu lub redukcji dawki odbarwienie skóry oraz odwracalne zaburzenia czynności nerek przy długotrwałym stosowaniu.

Dazatynib częściej niż imatynib powoduje powikłania hematologiczne (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość) oraz wysięki opłucnowe, czyli wylewy płynu do opłucnej. Rzadko, ale opisywano też odwracalne najczęściej nadciśnienie płucne, które w razie potwierdzenia wymaga trwałego odstawienia leku. Dazatynib odwracalnie hamuje agregację płytek krwi, czyli łączenie się płytek krwi w pakiety, co może sprzyjać krwawieniom, a zwłaszcza przy współistniejącej małopłytkowości. Lek ten nie powinien być stosowany u chorych z wcześniej rozpoznanym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym, nadciśnieniem płucnym lub zastoinową niewydolnością serca.

Nilotynib częściej niż imatynib powoduje wysypkę i bóle głowy, natomiast rzadziej: nudności, biegunkę, wymioty czy obrzęki. Charakterystyczne dla niego są zaburzenia elektrolitowe oraz podwyższenie stężenia lipazy (enzymu odpowiadającego za rozkład tłuszczów), glukozy i bilirubiny (produktu przemiany hemoglobiny), dlatego chorzy z przebytym zapaleniem trzustki wymagają szczególnej ostrożności. Lek zawiera w charakterystyce produktu ostrzeżenie dotyczące ryzyka wydłużenia odstępu QT, czyli fragmentu zapisu EKG, który odzwierciedla czas, w jaki komory serca potrzebują na skurcz i powrót do rozkurczu, i opisywano przypadki nagłego zgonu sercowego w jego trakcie, dlatego przed rozpoczęciem terapii konieczne jest wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, a badanie EKG powinno być wykonane przed leczeniem, po jego rozpoczęciu i okresowo w dalszym przebiegu.

Ponadto, stosowanie tego leku może się wiązać też z podwyższonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, incydentów naczyniowo-mózgowych oraz choroby tętnic obwodowych, dlatego przed jego zastosowaniem ocenia się czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, a w ich obecności chory powinien być skierowany do kardiologa. Leku tego nie powinno się stosować u chorych z wcześniej przebytym ostrym zapaleniem trzustki, niekontrolowaną cukrzycą, czynną chorobą wątroby czy współistniejącą miażdżycą tętnic obwodowych, a wyjściowo wydłużony odstęp QT stanowi przeciwwskazanie do jego stosowania.

Bosutynib zaś częściej powoduje biegunkę oraz podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, a także małopłytkowość, natomiast rzadziej niż imatynib – neutropenii (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych). W porównaniu z pozostałymi inhibitorami drugiej generacji charakteryzuje się mniejszą częstością wysięków opłucnowych niż dazatynib, nie wpływa na stężenie cholesterolu, rzadziej niż nilotynib powoduje hiperglikemię i wiąże się z mniejszą liczbą powikłań sercowo-naczyniowych. Jest przeciwwskazany u chorych z niewydolnością wątroby.

Warto wspomnieć o działaniach niepożądanych ponatynibu, który ze względu na swoją siłę działania, niesie ze sobą podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w tętnicach oraz żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych. To ryzyko było najwyższe u osób z wyjściowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Wprowadzone później dawkowanie dostosowane do odpowiedzi istotnie zmniejszyło częstość tych powikłań przy jednoczesnym zachowaniu większości korzyści terapeutycznych. Przed rozpoczęciem leczenia ponatynibem, podobnie jak w niektórych wymienionych wcześniej lekach, konieczna jest identyfikacja i wyrównanie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (cukrzyca, nadciśnienie, zaburzenia lipidowe, palenie tytoniu), a w jego trakcie – monitorowanie ciśnienia tętniczego, objawów powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz czynności serca. W razie wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego lub nowej bądź nasilającej się niewydolności serca lek należy natychmiast przerwać lub odstawić.

Z kolei w badaniach asciminib w porównaniu z bosutynibem wiązał się z rzadszymi powikłaniami żołądkowo-jelitowymi i rzadszym podwyższeniem enzymów wątrobowych, a incydenty zakrzepowo-zatorowe w tętnicach odnotowano częściej u pacjentów stosujących asciminib. Stąd u chorych z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego wskazana jest zatem podobna czujność, jak przy innych TKI o działaniu naczyniowym.

Warto na koniec jeszcze raz podkreślić rolę systematycznego przyjmowania leków. Badania pokazują wyraźnie: chorzy, którzy przyjmują lek regularnie i zgodnie z zaleceniami, znacznie częściej osiągają dobrą głęboką odpowiedź na leczenie niż ci, którzy pomijają dawki. Nie chodzi tutaj o pouczanie, lecz na pokazanie, że nawet najskuteczniejszy lek nie zadziała w pełni, jeśli nie trafia do organizmu regularnie.

Czy leczenie można odstawić?

Perspektywa dożywotniego przyjmowania leku dla wielu chorych bywa trudna, dlatego pytanie o możliwość jego odstawienia pojawia się bardzo często. Odpowiedź brzmi: tak, jest to możliwe, ale wyłącznie u ściśle określonej grupy chorych i wyłącznie pod bardzo uważną kontrolą lekarską.

Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami, próbę odstawienia leczenia (dotyczy to imatynibu, dazatynibu i nilotynibu – skuteczność tej strategii po odstawieniu pozostałych leków nie była dotąd badana w tego rodzaju badaniach klinicznych) można rozważyć u starannie wyselekcjonowanych, świadomych chorych w fazie przewlekłej, którzy osiągnęli i utrzymują odpowiednią głęboką odpowiedź molekularną, co najmniej na poziomie MR4 (lub głębszym) przez okres co najmniej dwóch lat. Warunkiem bezpiecznego prowadzenia takiej próby jest dostęp do wiarygodnego badania qPCR o określonej czułości z wynikiem dostępnym w ciągu maksymalnie dwóch tygodni, a także możliwość znacznie częstszego niż standardowo monitorowania molekularnego po odstawieniu leku.

Dane z pierwszych badań, które sprawdzały tę strategię pokazują, dlaczego decyzja o odstawieniu leczenia wymaga tak dużej ostrożności. Mniej więcej u połowy chorych, którzy odstawili lek po wcześniejszym osiągnięciu bardzo dobrej odpowiedzi, choroba w pewnym momencie wraca. U większości z nich dzieje się to stosunkowo szybko, zwykle w ciągu pierwszego roku, a czasem już w pierwszych miesiącach po odstawieniu. W związku z tym im dłużej chory przyjmował lek i im dłużej utrzymywał bardzo dobrą odpowiedź przed jego odstawieniem, tym większa szansa, że pozostanie w remisji.

Co dzieje się po odstawieniu leczenia?

Ryzyko nawrotu choroby po odstawieniu leku jest ryzykiem realnym. W tym okresie badania krwi wykonuje się znacznie częściej niż zwykle. Tego typu działanie pozwala szybciej wychwycić ewentualny powrót choroby. Za sygnał nawrotu uznaje się sytuację, w której poziom choroby w badaniu krwi wyraźnie się pogarsza. W zależności od sytuacji klinicznej i możliwości terapeutycznych lekarz może zalecić ponowne włączenie leku.

Leczenie w fazach zaawansowanych – akceleracji i przełomu blastycznego

Jak wspomnieliśmy wcześniej, leczenie fazy akceleracji ma na celu przede wszystkim przywrócenie fazy przewlekłej i uzyskanie choćby odpowiedzi hematologicznej. Po wykluczeniu obecności mutacji T315I u chorych z nowo rozpoznaną fazą akceleracji stosuje się zwykle imatynib. Jeżeli w ciągu kilku miesiecy nie udaje się przywrócić fazy przewlekłej, przechodzi się na nilotynib, dazatynib lub bosutynib. Jeżeli faza akceleracji pojawia się jako wynik progresji choroby w trakcie wcześniejszego leczenia, po wykluczeniu mutacji T315I stosuje się nilotynib, dazatynib, bosutynib lub ponatynib. Natomiast, jeśli progresja nastąpiła już w trakcie leczenia inhibitorem drugiej generacji, zaleca się ponatynib. Po powrocie do fazy przewlekłej powinno się rozpocząć kwalifikację do przeszczepienia allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych, ponieważ możliwości uzyskania trwałej odpowiedzi wyłącznie farmakologicznej w tej fazie są ograniczone.

Leczenie przełomu blastycznego kieruje się tą samą zasadą, czyli dążeniem do przywrócenia fazy przewlekłej i odpowiedniej odpowiedzi hematologicznej, a później kwalifikacji chorych do przeszczepienia w oparciu o sytuację kliniczną. W nowo rozpoznanym przełomie blastycznym stosuje się imatynib lub dazatynib. W momencie, gdy przełom wystąpił w trakcie wcześniejszego leczenia imatynibem lub nilotynibem, stosuje się dazatynib, bosutynib albo ponatynib. W razie nieskuteczności tych leków sięga się po intensywną chemioterapię łączącą kilka leków jednocześnie (tzw. polichemioterapia) – w przełomie mieloblastycznym, czyli takim, w którym niedojrzałe komórki nowotworowe wywodzą się z tej samej linii krwinek co sama choroba, najczęściej według schematów stosowanych w ostrych białaczkach szpikowych, a w przełomie limfoblastycznym, gdy te niedojrzałe komórki mają charakter limfocytarny, stosuje się protokoły jak w ostrej białaczce limfoblastycznej. Odpowiedzi uzyskiwane w tej fazie choroby są z reguły krótkotrwałe, dlatego u każdego kwalifikującego się chorego proces poszukiwania dawcy komórek krwiotwórczych powinien rozpocząć się możliwie wcześnie.

Miejsce przeszczepienia komórek krwiotwórczych

Od czasu wprowadzenia inhibitorów kinaz tyrozynowych przeszczepienie allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych przestało być leczeniem pierwszego wyboru w fazie przewlekłej choroby i dziś wykonuje się je niemal wyłącznie w ściśle określonych sytuacjach. U chorych, u których udało się przywrócić fazę przewlekłą po epizodzie akceleracji lub przełomu blastycznego, u chorych z całkowitą opornością na leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych, a także u tych, u których leczenie farmakologiczne nie jest możliwe z powodu nietolerancji. Do dodatkowych wskazań należą: rozpoznanie choroby już w fazie akceleracji lub przełomu blastycznego, wiek poniżej 20 lat w połączeniu z obecnością cech ostrzegawczych przy rozpoznaniu, niepowodzenie leczenia imatynibem (w przypadku poszukiwania dawcy rodzinnego dotyczy to wszystkich takich chorych, a w przypadku dawcy niespokrewnionego – zwłaszcza progresji choroby, obecności mutacji T315I lub oporności hematologicznej), a wreszcie niepowodzenie leczenia inhibitorem drugiej generacji.

Co ważne, wcześniejsze leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych nie wpływa niekorzystnie na wyniki samego przeszczepienia ani na częstość powikłań. Przed samym przeszczepieniem chory otrzymuje intensywne leczenie przygotowawcze (tzw. kondycjonowanie), którego celem jest zniszczenie chorego szpiku, aby zrobić miejsce dla nowych, zdrowych komórek dawcy. Intensywność kondycjonowania dobiera się według kilku czynników, np. wieku. U młodszych chorych stosuje się zazwyczaj wariant pełen intensywności, czyli całkowicie niszczący szpik, a u osób starszych łagodniejszy, o zredukowanej intensywności, lepiej tolerowany przez organizm. Zaleca się, o ile to możliwe, przeprowadzenie przeszczepienia jeszcze w fazie przewlekłej choroby, ponieważ wiąże się to z niższym ryzykiem powikłań i mniejszym odsetkiem nawrotów niż transplantacja wykonywana już w bardziej zaawansowanej fazie.

Rokowanie

Wprowadzenie inhibitorów kinaz tyrozynowych fundamentalnie zmieniło rokowanie w PBSz rozpoznanej w fazie przewlekłej. Z badań z najdłuższą, wieloletnią obserwacją wynika, że zdecydowana większość chorych leczonych od rozpoznania żyje długo, a ich przeżycie zbliża się do przeżycia osób zdrowych w tym samym wieku. Warto przy tym wiedzieć, że w tych samych badaniach spora część chorych rozpoczynających leczenie od imatynibu w pewnym momencie wymagała zmiany na inhibitor kolejnej generacji, choć nie oznacza to porażki, lecz przewidziany element długoterminowego prowadzenia tej choroby, który został opisany szczegółowo we wcześniejszych fragmentach tekstu. U chorych, u których z powodu oporności lub nietolerancji imatynibu wdrożono leczenie drugiej, a nawet trzeciej linii, również zauważono osiągnięcie dobrych, wieloletnich wyników leczenia.

Rokowanie w fazach akceleracji i przełomu pozostaje poważniejsze. Odsetek chorych osiągających długotrwałą kontrolę choroby w tych fazach jest niższy niż w fazie przewlekłej, a rokowanie w przełomie blastycznym jest gorsze niż w fazie akceleracji. Pacjenci poddawani przeszczepieniu komórek krwiotwórczych osiągają długoterminowe wyniki, zwłaszcza gdy są poddawani temu zabiegowi w pierwszej fazie choroby. Przeszczepienia wykonywane później, po nawrocie choroby, wiążą się z gorszym rokowaniem.

Przewlekła białaczka szpikowa jest dziś, dzięki inhibitorom kinaz tyrozynowych, chorobą, z którą zdecydowana większość chorych rozpoznanych w fazie przewlekłej żyje przez dekady, zachowując jakość życia bliską normalnej. Sukces leczenia zależy jednak od kilku elementów działających razem: właściwie dobranego, zindywidualizowanego leku pierwszej linii, systematycznego przyjmowania terapii, regularnego i precyzyjnego monitorowania odpowiedzi różnymi metodami, a w razie potrzeby sprawnej reakcji na oporność lub nietolerancję poprzez zmianę leczenia.

U części starannie wyselekcjonowanych chorych, którzy osiągnęli i długo utrzymują głęboką odpowiedź molekularną, możliwe staje się nawet bezpieczne, prowadzone pod ścisłą kontrolą odstawienie leczenia. Fazy zaawansowane choroby oraz sytuacje oporności całkowitej pozostają natomiast domeną przeszczepienia allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych – jedynej metody dającej dziś szansę na trwałe wyleczenie choroby w tych okolicznościach. Każdy z tych elementów wymaga bliskiej współpracy między chorym a zespołem hematologicznym, a otwarta rozmowa o wynikach badań, celach leczenia i ewentualnych trudnościach w jego prowadzeniu pozostaje najlepszym narzędziem, by tę współpracę uczynić skuteczną.         

Bibliografia:

• Shah NP, Bhatia R, Altman JK, et al., Chronic Myeloid Leukemia, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024 Feb;22(1):43-69. Doi: 10.6004/jnccn.2024.0007. PMID: 38394770.
• Ministerstwo Zdrowia, Schematy leczenia – załącznik B.14. Leczenie chorych na przewlekłą białaczkę szpikową.
• Hematoonkologia.pl.

FAQ – Najczęstsze pytania o przewlekłą białaczkę szpikową i jej leczenie

Czy przewlekłą białaczkę szpikową można całkowicie wyleczyć?

Jedyną metodą dającą realną szansę na trwałe wyleczenie PBSz pozostaje allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych, zarezerwowane jednak dla ściśle określonych sytuacji – zaawansowanych faz choroby lub całkowitej oporności na leczenie farmakologiczne. U zdecydowanej większości chorych rozpoznanych w fazie przewlekłej celem leczenia inhibitorami kinaz tyrozynowych nie jest wyleczenie w tradycyjnym rozumieniu, lecz długoterminowa, bardzo skuteczna kontrola choroby, pozwalająca na przeżycie zbliżone do osób zdrowych. U części z tych chorych, po latach głębokiej odpowiedzi na leczenie, możliwe staje się dodatkowo bezpieczne odstawienie leku pod ścisłą kontrolą lekarską.

Czy leczenie trzeba przyjmować do końca życia?

W większości przypadków tak, ponieważ to systematyczne przyjmowanie inhibitora kinazy tyrozynowej utrzymuje chorobę pod kontrolą. Istnieje jednak grupa starannie wyselekcjonowanych chorych – tych, którzy osiągnęli i utrzymują głęboką odpowiedź molekularną przez co najmniej dwa lata, u których, pod warunkiem zapewnienia odpowiednio częstego monitorowania, można rozważyć próbę odstawienia leczenia. Decyzja ta zawsze należy do lekarza prowadzącego i nigdy nie powinna być podejmowana samodzielnie przez chorego.

Co oznacza wynik badania BCR::ABL1, który dostaję po każdym badaniu krwi?

To ilościowy wynik podawany w tak zwanej skali międzynarodowej, pokazujący, jaka część komórek we krwi wciąż zawiera nieprawidłowy gen odpowiedzialny za chorobę, w odniesieniu do poziomu sprzed leczenia. Im niższa wartość procentowa, tym głębsza odpowiedź na leczenie.

Jak często trzeba wykonywać badania kontrolne?

Badanie molekularne BCR::ABL1 metodą qPCR wykonuje się standardowo co trzy miesiące od rozpoczęcia leczenia, również po osiągnięciu kolejnych kamieni milowych odpowiedzi. Po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej taką częstotliwość utrzymuje się jeszcze przez dwa lata, a później badania można wykonywać co 3-6 miesięcy. Morfologię krwi kontroluje się częściej na początku leczenia – nie rzadziej niż co dwa tygodnie, do czasu uzyskania pełnej odpowiedzi hematologicznej.

Co się dzieje, jeśli pierwszy lek nie zadziała tak, jak powinien?

Lekarz najpierw sprawdza, czy lek był przyjmowany systematycznie, a następnie zleca dodatkowe badania – ocenę fazy choroby, badanie cytogenetyczne oraz analizę mutacji genu ABL1, która pomaga wybrać kolejny, potencjalnie skuteczniejszy lek. W zależności od sytuacji może to być inny inhibitor drugiej generacji, a w wybranych przypadkach – ponatynib lub asciminib, leki aktywne również wobec części mutacji opornych na wcześniejsze terapie.

Czy zmiana leku oznacza, że choroba się pogorszyła?

Niekoniecznie. Jeśli lek jest zmieniany z powodu nietolerancji, a więc uciążliwych działań niepożądanych, nie oznacza to żadnego pogorszenia samej choroby – to decyzja mająca na celu znalezienie leczenia równie skutecznego, ale lepiej tolerowanego. Nawet zmiana z powodu oporności, choć wymaga większej czujności, w wielu przypadkach nadal skutecznie kontroluje chorobę w tej samej fazie – nie jest równoznaczna z progresją do zaawansowanej postaci choroby.

Czy mogę samodzielnie przerwać lub odstawić leczenie, jeśli czuję się dobrze?

Nie. Samodzielne przerwanie leczenia, bez ścisłego nadzoru lekarskiego i bez zapewnienia odpowiednio częstego monitorowania, niesie realne ryzyko nawrotu choroby, która może pozostać niezauważona aż do momentu wystąpienia poważniejszych objawów. Odstawienie leczenia jest możliwe wyłącznie u wybranych chorych spełniających ściśle określone kryteria i zawsze musi być decyzją podjętą wspólnie z lekarzem prowadzącym, z zaplanowanym z góry schematem częstego monitorowania.

Na czym polega remisja wolna od leczenia i kto się do niej kwalifikuje?

To stan, w którym chory po odstawieniu leku pozostaje bez cech nawrotu choroby. Można ją rozważyć wyłącznie u chorych w fazie przewlekłej, którzy osiągnęli i utrzymują głęboką odpowiedź molekularną przez co najmniej dwa lata, oraz mają zapewniony dostęp do czułego badania molekularnego z krótkim czasem oczekiwania na wynik. Trzeba przy tym pamiętać, że nawrót po odstawieniu dotyczy sporej części, choć nie wszystkich, takich chorych – dlatego decyzję zawsze podejmuje się indywidualnie, po rozważeniu korzyści i ryzyka.

Jak wygląda monitorowanie po odstawieniu leczenia?

Po odstawieniu leku monitorowanie molekularne musi być znacznie częstsze niż w trakcie standardowej terapii, aby możliwie szybko wychwycić ewentualny nawrót. Za nawrót wymagający wznowienia leczenia uznaje się zwykle utratę większej odpowiedzi molekularnej. Dobra wiadomość jest taka, że ponowne włączenie tego samego leku po stwierdzeniu nawrotu niemal zawsze przywraca wcześniej uzyskaną głęboką odpowiedź.

Czy działania niepożądane leczenia zawsze oznaczają konieczność jego przerwania?

Nie zawsze. Wiele działań niepożądanych daje się opanować poprzez czasowe wstrzymanie leczenia, redukcję dawki lub leczenie wspomagające, bez utraty kontroli nad chorobą. Zmiana na inny lek z powodu nietolerancji jest uzasadniona przede wszystkim przy nasilonych, ostrych działaniach niepożądanych wysokiego stopnia lub przy przewlekłych dolegliwościach, których nie udaje się opanować mimo odpowiedniego postępowania wspomagającego – decyzję o tym zawsze podejmuje lekarz prowadzący wspólnie z pacjentem.