Mielofibroza – personalizacja leczenia w oparciu o skale ryzyka i inhibitory JAK

Najważniejsze informacje:

• Mielofibroza jest przewlekłą chorobą układu krwiotwórczego, w której dochodzi do włóknienia szpiku kostnego i zaburzenia wytwarzania prawidłowych krwinek. Przebieg choroby może być bardzo różny – od wieloletniej postaci bezobjawowej po chorobę wymagającą intensywnego leczenia.
• Sama diagnoza mielofibrozy nie oznacza konieczności natychmiastowego rozpoczęcia leczenia. O dalszym postępowaniu decydują m.in. grupa ryzyka określona za pomocą skal prognostycznych, nasilenie objawów, wyniki badań oraz ogólny stan pacjenta.
• U pacjentów z chorobą niskiego ryzyka, którzy nie mają objawów, wystarczająca może być regularna obserwacja. Obejmuje ona kontrolne badania krwi, ocenę dolegliwości oraz monitorowanie wielkości śledziony.
• Inhibitory JAK, takie jak ruksolitynib, fedratynib i momelotynib, są ważnym elementem leczenia objawowego mielofibrozy. Mogą zmniejszać powiększenie śledziony i łagodzić objawy ogólne choroby, a dobór konkretnego leku zależy od indywidualnej sytuacji pacjenta.
• Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych jest jedyną metodą dającą szansę na całkowite wyleczenie mielofibrozy, ale ze względu na ryzyko powikłań jest rozważane przede wszystkim u wybranych pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą.

U około połowy chorych stwierdza się charakterystyczną mutację w genie JAK2, który w warunkach prawidłowych pomaga komórkom krwi odbierać sygnały pobudzające je do wzrostu. Gdy dochodzi do tej zmiany, komórka zaczyna odbierać takich sygnałów zdecydowanie za dużo i nadmiernie się namnaża. U pozostałych chorych, u których nie stwierdza się mutacji JAK2, najczęściej znajduje się zmiany w genach CALR lub MPL, prowadzące do podobnego skutku – nadmiernego pobudzenia komórki do wzrostu.

Wywodzące się z tej samej, zmienionej komórki potomstwo, czyli tak zwane komórki klonalne, zaczyna dodatkowo wydzielać cytokiny, czyli białka wywołujące stan zapalny w organizmie, który podtrzymuje złe samopoczucie chorego i sprzyja włóknieniu szpiku. Swój udział mają w tym również megakariocyty, czyli duże komórki szpiku odpowiedzialne za wytwarzanie płytek krwi.

Mielofibroza może rozwinąć się jako choroba pierwotna, pojawiająca się bez wcześniejszej diagnozy innego schorzenia krwi, albo jako choroba wtórna – następstwo wieloletniej czerwienicy prawdziwej lub nadpłytkowości samoistnej, a więc chorób, w których szpik przez dłuższy czas pracuje nieprawidłowo, aż w końcu ulega uszkodzeniu i zaczyna się w nim tworzyć tkanka włóknista.

Choroba bywa trudna do jednoznacznej klasyfikacji, a jej przebieg jest zróżnicowany. We wczesnej, tak zwanej przedwłóknieniowej fazie objawy mogą być niewielkie lub nie występować wcale, a wyniki krwi bywają zróżnicowane, stąd u jednych chorych podwyższona jest liczba płytek lub białych krwinek, a u innych pozostają w normie. Z czasem, w miarę postępu włóknienia, dochodzi do spadku liczby krwinek i narastania dolegliwości.

Do najczęstszych objawów należą:

• uczucie zmęczenia i obniżona wydolność fizyczna,
• spadek masy ciała i pogorszenie apetytu,
• wczesne uczucie sytości i pełności w brzuchu związane z powiększoną śledzioną,
• nocne poty i stany podgorączkowe,
• zawroty głowy,
• kołatanie serca wynikające z niedokrwistości,
• skłonność do siniaków i krwawień, jeśli spada liczba płytek krwi.

Rozpoznanie mielofibrozy opiera się na kilku uzupełniających się badaniach:

• Morfologii krwi wraz z oceną poziomu LDH (dehydrogenazy mleczanowej), czyli enzymu, którego stężenie rośnie wraz z nasileniem rozpadu komórek w szpiku;
• Na biopsji szpiku kostnego pozwalającej ocenić pod mikroskopem stopień włóknienia i charakterystyczny wygląd komórek;
• Na badaniach genetycznych poszukujących zmian w genach JAK2, CALR lub MPL;
• Na badaniach obrazowych oceniających wielkość śledziony.

Ostateczna diagnoza opiera się na całości tego obrazu, a nie na pojedynczym wyniku, dlatego czasem konieczna jest powtórna ocena po pewnym czasie.

Od czego zależy decyzja o leczeniu?

Sama diagnoza mielofibrozy nie oznacza automatycznie konieczności natychmiastowego rozpoczęcia terapii. Do oceny zaawansowania choroby i zaplanowania leczenia lekarze posługują się standaryzowanymi systemami prognostycznymi – IPSS, DIPSS oraz DIPSS plus, na podstawie których każdego chorego przypisuje się do jednej z czterech grup ryzyka: niskiego, pośredniego 1. stopnia, pośredniego 2. stopnia lub wysokiego.

Grupa niskiego ryzyka to chorzy o najmniejszym prawdopodobieństwie powikłań czy pogorszenia choroby, grupa pośrednia wiąże się z umiarkowanym ryzykiem, a grupa wysokiego ryzyka z największym prawdopodobieństwem postępu choroby i najkrótszym przewidywanym czasem przeżycia. To właśnie przynależność do konkretnej grupy warunkuje wybór dalszego postępowania, choć ostateczny cel leczenia zależy przede wszystkim od objawów pacjenta.

Wobec tego u części chorych chodzi o łagodzenie dolegliwości i poprawę jakości życia, a u innych, gdy jest to możliwe, o dążenie do wyleczenia. Warto od razu zaznaczyć, że jedyną metodą dającą szansę na całkowite wyleczenie mielofibrozy jest allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych nazywane przeszczepieniem szpiku. Ze względu jednak na wysoką śmiertelność w okresie przygotowania do zabiegu i tuż po nim, procedura ta jest zarezerwowana dla zaawansowanych postaci choroby, u których krótszy przewidywany czas przeżycia usprawiedliwia podjęcie tak dużego ryzyka.

Niskie ryzyko i pośrednie 1. stopnia – dlaczego obserwacja bywa najlepszą strategią?

U chorych z grupy niskiego ryzyka lub pośredniego 1. stopnia, którzy nie mają żadnych dolegliwości, standardowym postępowaniem jest regularna obserwacja, a nie od razu włączenie leczenia. Obejmuje ona m.in.:

• kontrolne badania krwi,
• ocenę objawów,
• monitorowanie wielkości śledziony podczas wizyt u hematologa.

Leczenie rozpoczyna się dopiero wtedy, gdy pojawiają się dolegliwości związane z powiększoną śledzioną, np. bóle w lewym podżebrzu, uczucie rozpierania czy szybkie uczucie sytości po jedzeniu, a pogorszenie wyników krwi lub inne cechy wskazujące na postęp choroby.

W pierwszej kolejności stosuje się wówczas hydroksykarbamid, który jest lekiem cytostatycznym zmniejszającym nadmierną liczbę krwinek. Osobnym problemem bywa niedokrwistość, w której leczeniu sięga się po androgeny (w Polsce dostępny jest danazol), glikokortykosteroidy (najczęściej prednizon) oraz rzadziej talidomid czy lenalidomid. Odpowiedź na to leczenie bywa jednak niepełna, dlatego część chorych może wymagać okresowych przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, a decyzja o wyborze konkretnego postępowania zależy od nasilenia niedokrwistości i ogólnego planu leczenia. Chorzy z tych dwóch grup rutynowo nie są kwalifikowani do przeszczepienia szpiku.

Zaznaczmy jednak, że osobnej uwagi wymaga wspomniana wcześniej przedwłóknieniowa faza choroby. Na tym etapie najważniejsze jest wyrównanie podwyższonej liczby białych krwinek i płytek krwi, ponieważ zmniejsza to ryzyko powikłań zakrzepowych. Ponadto, warto tu również zadbać o modyfikację innych czynników zwiększających to ryzyko. Równie ważna pozostaje poprawa jakości życia i spowolnienie ewentualnego postępu choroby w kierunku jawnej mielofibrozy, a w dalszej perspektywie powikłań hematologicznych. W tym celu stosuje się ten sam hydroksykarbamid, a alternatywą dla niego jest interferon alfa.

Grupa ryzyka pośredniego 2. stopnia i wysokiego. Kiedy przeszczepienie staje się realną opcją?

Chorzy z grup ryzyka pośredniego 2. stopnia i wysokiego, czyli młodsi pacjenci bez poważnych chorób przewlekłych są kandydatami do allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Kandydaci do takiego leczenia, jak w innych sytuacjach medycznych, powinni otrzymać szczegółowe informacje dotyczące tej procedury.

Kwalifikacja do przeszczepienia nie jest decyzją ostateczną, a jeśli sytuacja chorego ulega zmianie, np. jeśli choroba postępuje, pojawiają się nowe czynniki ryzyka lub pogarszają się wyniki badań, lekarz może rozważyć inne opcje terapeutyczne. U pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia, stosuje się leczenie objawowe na zasadach opisanych wyżej.

W leczeniu przewlekłym chorych z grup pośredniego 2. stopnia i wysokiego ryzyka, a także jako element przygotowania do przeszczepienia szpiku, wykorzystuje się nowszą grupę leków – inhibitory kinazy JAK2, czyli tego samego białka, którego nadmierną aktywność opisano na początku artykułu jako jeden z mechanizmów napędzających chorobę. U chorych z dużą śledzioną lub nasilonymi objawami ogólnymi lek z tej grupy bywa zastosowany jeszcze przed planowanym przeszczepieniem, aby zmniejszyć dolegliwości i poprawić stan pacjenta przed samą procedurą.

Inhibitory JAK – nowa era leczenia objawowego

Pierwszym lekiem z tej grupy, który wszedł do praktyki klinicznej, był ruksolitynib. Blokuje on aktywność cytoplazmatycznej kinazy tyrozynowej JAK2, odpowiedzialnej za rozwój choroby, dzięki czemu zmniejsza rozmiary śledziony oraz objawy ogólne, w tym świąd skóry, nocne poty i utratę masy ciała, poprawia jakość życia, a ponadto, co ważne, wydłuża przeżycie chorych.

Nie u wszystkich pacjentów poprawa jest jednak taka sama, dlatego lekarz regularnie ocenia skuteczność terapii, biorąc pod uwagę stan chorego i reakcje organizmu na leczenie, która może się manifestować przez zmniejszenie śledziony, złagodzenie objawów, poprawę samopoczucia oraz wyniki badań krwi. Lek przyjmuje się doustnie dwa razy na dobę.

Jeśli dany inhibitor JAK okaże się niewystarczająco skuteczny lub wywoła istotne działania niepożądane, lekarz prowadzący może w ramach tego samego programu zmienić leczenie na inny lek z tej grupy.

Rozważając to leczenie, trzeba mieć na uwadze jego potencjalne działania niepożądane, takie jak:

• obniżenie liczby krwinek (najczęściej są to: niedokrwistość i małopłytkowość),
• objawy związane z odstawieniem leku oraz zwiększone ryzyko infekcji oportunistycznych, czyli takich, które rozwijają się głównie u osób z osłabioną odpornością.

Z tego powodu niezbędne są regularne kontrole morfologii krwi, a spadki liczby czerwonych krwinek czy płytek bywa najbardziej widoczny właśnie w pierwszych tygodniach terapii, po czym u części chorych parametry te następnie się stabilizują. O ewentualnej zmianie dawki lub dalszym prowadzeniu leczenia decyduje lekarz na podstawie wyników badań i ogólnego stanu pacjenta.

Od 2022 roku w Polsce refundowany jest również inhibitor JAK drugiej generacji – fedratynib. Lek ten znacząco zmniejsza objętość śledziony i nasilenie objawów choroby u pacjentów, u których leczenie ruksolitynibem zakończyło się niepowodzeniem, którzy go nie tolerują, lub którzy nie byli dotychczas leczeni żadnym inhibitorem JAK.

Przyjmuje się go doustnie raz na dobę. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: biegunka i nudności, natomiast poważnym, choć rzadkim powikłaniem jest uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, określane jako encefalopatia. W związku z tym, aby jej zapobiec w trakcie leczenia fedratynibem stosuje się suplementację witaminy B1. W ramach programu lekowego fedratynib można zastosować zarówno jako pierwszy lek z grupy inhibitorów JAK, jak i w przypadku niepowodzenia wcześniejszego leczenia ruksolitynibem.

Trzecim inhibitorem JAK dostępnym w Polsce w ramach programu lekowego jest momelotynib, który, w odróżnieniu od dwóch poprzednich leków, może być zastosowany także u chorych z grupy ryzyka pośredniego 1. stopnia, o ile towarzyszy im umiarkowana lub ciężka niedokrwistość, czyli stężenie hemoglobiny poniżej 10 g/dl. Można go zastosować zarówno jako pierwszy inhibitor JAK, jak i po wcześniejszym leczeniu ruksolitynibem lub fedratynibem.

W badaniach klinicznych momelotynib, obok zmniejszania śledziony i łagodzenia objawów ogólnych, wyraźnie poprawiał też parametry czerwonych krwinek, powodując wzrost liczby chorych niewymagających przetoczeń krwi w porównaniu zarówno z danazolem, jak i z ruksolitynibem. Lek przyjmuje się doustnie raz na dobę. Warto nadmienić, że kwalifikacja do leczenia momelotynibem, także przy zmianie z innego inhibitora JAK w trakcie terapii, wymaga potwierdzenia obecności umiarkowanej lub ciężkiej niedokrwistości.

Co zrobić, gdy farmakoterapia nie wystarcza? Splenektomia i radioterapia śledziony

U chorych ze znacznie powiększoną śledzioną (splenomegalią), u których leczenie farmakologiczne nie przynosi odpowiedzi, rozważa się poważniejsze metody terapeutyczne, np. chirurgiczne usunięcie śledziony, czyli splenektomię.

Rozważa się ją u chorych ze splenomegalią oporną na leczenie farmakologiczne, z ciężką małopłytkowością lub niedokrwistością, dużym zapotrzebowaniem na przetoczenia krwinek czerwonych, a także z objawowym nadciśnieniem wrotnym.

Jeśli splenektomia jest przeciwwskazana, alternatywą pozostaje radioterapia śledziony, ale jest metodą obarczoną jednak wysokim ryzykiem powikłań i niską skutecznością. Odpowiedź na nią utrzymuje się zwykle krótko, około sześciu miesięcy, a u części chorych problemem staje się długotrwałe obniżenie liczby wszystkich rodzajów krwinek po zakończeniu napromieniania.

Faza akceleracji i przełomu blastycznego, czyli niechciany skok i przyspieszenie

Faza akceleracji i przełomu blastycznego oznacza, że w układzie krwionośnym dochodzi do przyspieszenia procesu chorobotwórczego. A mówiąc precyzyjniej – w tej fazie choroby dochodzi do wzrostu odsetka niedojrzałych komórek (blastów). Ta bardziej agresywna faza mielofibrozy może prowadzić do transformacji w ostrą białaczkę szpikową.

U chorych w tej fazie w pierwszej kolejności rozważa się przeszczepienie szpiku kostnego, jednak dopiero po uzyskaniu remisji choroby dzięki wcześniejszemu leczeniu lekami hipometylującymi, których działanie polega na zmianie struktury chemicznej DNA (hipometylacji) doprowadzającej do aktywacji uśpionych genów, a w konsekwencji pomocy ,,chorym’’ komórkom krwi w prawidłowym dojrzewaniu. Do tej grupy leków zaliczamy m.in. azacytydynę.

Oprócz tego reemisję choroby można uzyskać przy pomocy intensywnej chemioterapii stosowanej w ostrych białaczkach szpikowych. U chorych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia, wykorzystuje się te same leki hipometylujące, chemioterapię o mniejszej intensywności lub udział w badaniach klinicznych.

Dla części chorych, zwłaszcza tych, u których standardowe leczenie nie przynosi oczekiwanego efektu, udział w takim badaniu może być wartościową opcją, którą warto omówić z lekarzem prowadzącym.

Rokowanie

Czas przeżycia chorych na mielofibrozę jest bardzo zróżnicowany i zależy przede wszystkim od zaawansowania choroby określanego przy użyciu wspomnianych systemów prognostycznych. W porównaniu z innymi nowotworami mieloproliferacyjnymi niezwiązanymi z genem BCR-ABL1, a więc nadpłytkowością samoistną i czerwienicą prawdziwą, mielofibroza charakteryzuje się wyższym ryzykiem transformacji w ostrą białaczkę szpikową oraz krótszymi okresami przeżycia. To właśnie ta różnica sprawia, że u chorych z bardziej zaawansowaną postacią choroby lekarze rozważają metody leczenia obarczone większym ryzykiem, przez co w ich przypadku potencjalne korzyści mogą przeważać nad zagrożeniami związanymi z samym zabiegiem.

Podsumowanie

Mielofibroza jest przewlekłą chorobą krwi o zróżnicowanym przebiegu. U części chorych rozwija się powoli i przez długi czas może opierać się na regularnych kontrolach, a u innych zaś może prowadzić do wyraźnych dolegliwości i konieczności leczenia. Wybór terapii nigdy nie jest przypadkowy: zależy od przynależności do grupy ryzyka określonej w skalach prognostycznych, nasilenia objawów, wieku i stanu ogólnego pacjenta.

Obserwacja, cała gama nowoczesnych leków, a w tym inhibitorów JAK, czy wreszcie przeszczepienie szpiku, to kolejne narzędzia, po które lekarz sięga w zależności od tego, gdzie na tej drodze aktualnie znajduje się pacjent. Rozmowa z hematologiem o tym, do jakiej grupy ryzyka się kwalifikujemy, jakie są cele proponowanego leczenia i czego możemy się po nim spodziewać, pozostaje najlepszym punktem wyjścia do świadomego udziału we własnym leczeniu.

Bibliografia:

• Gerds A. et al., Myeloproliferative Neoplasms, Version 2.2026, Featured Updates to the NCCN Guidelines - NCC Guidelines Insights,
• Vannucchi A., et al. Philadelphia chromosome-negative chronić myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,
• Ministerstwo Zdrowia, Programy lekowe 2026 (https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenie-ministra-zdrowia-z-dnia-17-czerwca-2026-r-w-sprawie-wykazu-refundowanych-lekow-srodkow-spozywczych-specjalnego-przeznaczenia-zywieniowego-oraz-wyrobow-medycznych-na-1-lipca-2026-r),
• Hematoonkologia.pl, 20 września: Światowy Dzień Świadomości Mielofibrozy. Od rozpoznania do leczenia (https://hematoonkologia.pl/info-o-chorobach/mielofibroza-aktualnosci/id/8208-20-wrzesnia-swiatowy-dzien-swiadomosci-mielofibrozy-od-rozpoznania-do-leczenia).

Najczęściej zadawane pytania

Mam rozpoznaną mielofibrozę, ale lekarz na razie mnie nie leczy. Dlaczego?

To częste i prawidłowe postępowanie. Jeśli choroba nie daje objawów, a pacjent należy do grupy niskiego ryzyka lub pośredniego 1. stopnia, standardem jest regularna obserwacja – kontrolne badania krwi, ocena objawów i monitorowanie wielkości śledziony. Leczenie włącza się dopiero, gdy pojawiają się dolegliwości lub niekorzystne zmiany w wynikach badań.

Czy mielofibrozę można całkowicie wyleczyć?

Jedyną metodą dającą taką szansę jest allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Ze względu na wysokie ryzyko powikłań procedura ta zarezerwowana jest dla chorych z grup ryzyka pośredniego 2. stopnia i wysokiego, młodszych pacjentów i bez poważnych chorób przewlekłych. U pozostałych chorych leczenie ma charakter objawowy i ma na celu przede wszystkim poprawę jakości życia.

Na czym polega działanie inhibitorów JAK, takich jak ruksolitynib, fedratynib czy momelotynib?

Blokują one aktywność kinazy JAK2, białka biorącego udział w nieprawidłowym przekazywaniu sygnałów do wzrostu komórek w przebiegu mielofibrozy. Dzięki temu zmniejszają wielkość śledziony i łagodzą objawy ogólne choroby, takie jak nocne poty, świąd skóry czy spadek masy ciała. Momelotynib, trzeci z dostępnych w Polsce inhibitorów JAK, dodatkowo wyraźnie poprawia parametry czerwonokrwinkowe, dlatego bywa szczególnie przydatny u chorych z towarzyszącą niedokrwistością.

Jakich działań niepożądanych powinienem się spodziewać przy leczeniu inhibitorem JAK?

Najważniejsze jest ryzyko cytopenii, czyli obniżenia liczby krwinek – głównie niedokrwistości i małopłytkowości, najbardziej widocznych w pierwszych tygodniach leczenia. Ponadto rośnie ryzyko infekcji, dlatego na początku terapii konieczne są częste kontrole morfologii krwi. Przy fedratynibie dodatkowo stosuje się suplementację witaminy B1, by zapobiec rzadkiemu, ale poważnemu powikłaniu neurologicznemu.

Czy zawsze najpierw stosuje się ruksolitynib, a dopiero potem fedratynib?

Niekoniecznie. Fedratynib może być zastosowany zarówno po niepowodzeniu leczenia ruksolitynibem, jak i jako pierwszy lek z tej grupy u pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami JAK – ostateczna decyzja należy do lekarza prowadzącego i zależy od indywidualnej sytuacji klinicznej. Trzecią opcją jest momelotynib, który może być pierwszym inhibitorem JAK u chorych z towarzyszącą umiarkowaną lub ciężką niedokrwistością, a także dostępny jest po niepowodzeniu ruksolitynibu lub fedratynibu.

Co się dzieje, jeśli powiększona śledziona nie reaguje na żadne leczenie farmakologiczne?

W takiej sytuacji rozważa się chirurgiczne usunięcie śledziony lub, jeśli zabieg jest przeciwwskazany, radioterapię tego narządu. Obie metody obarczone są istotnym ryzykiem powikłań, dlatego stosuje się je jedynie u wybranych chorych po dokładnej ocenie korzyści i zagrożeń.