Szansa dla pacjentów z chorobą Gauchera – terapie genowe w badaniach klinicznych

Czym jest choroba Gauchera?

Choroba Gauchera to rzadka, genetyczna choroba spichrzeniowa, dziedziczona autosomalnie recesywnie. Jej przyczyną są mutacje w genie GBA1, które prowadzą do niedoboru glukocerebrozydazy, czyli enzymu potrzebnego do rozkładania określonych substancji tłuszczowych w komórkach. Gdy enzymu brakuje, dochodzi do stopniowego odkładania się tych związków przede wszystkim w śledzionie, wątrobie, szpiku kostnym i kościach, co z czasem przekłada się na uszkodzenie tkanek oraz narządów.

Obraz kliniczny choroby Gauchera

Obraz kliniczny choroby może być bardzo zróżnicowany. U części pacjentów objawy przez długi czas pozostają łagodne, u innych choroba daje o sobie znać wcześnie i może prowadzić do ciężkich powikłań. Do najczęstszych objawów należą powiększenie śledziony i wątroby (hepatosplenomegalia), osłabienie, przewlekłe uczucie zmęczenia, anemia, małopłytkowość oraz zwiększona skłonność do krwawień i siniaków. Istotnym problemem bywają także bóle kostne, większa łamliwość kości, a w bardziej zaawansowanych przypadkach także martwica kostna i narastające ograniczenie sprawności.

Wyróżnia się trzy główne typy choroby Gauchera:

• Typ 1 jest najczęstszy, nie powoduje objawów neurologicznych, choć jego przebieg może być bardzo różny – od postaci łagodnych po chorobę prowadzącą do wyraźnych nieprawidowości hematologicznych, kostnych i narządowych.
• Typ 2 to ostra postać neuropatyczna, która zwykle ujawnia się już w pierwszych miesiącach życia, szybko postępuje i wiąże się z ciężkimi objawami neurologicznymi oraz bardzo złym rokowaniem.
• Typ 3 również należy do postaci neuropatycznych, ale objawy neurologiczne pojawiają się zwykle później i postępują wolniej, dlatego przebieg choroby jest na ogół mniej gwałtowny niż w typie 2. 

Ta klasyfikacja ma duże znaczenie także w kontekście nowych terapii, poniewaź potrzeby pacjentów i cele leczenia nie są takie same w każdej z tych postaci.

Obecnie dostępne terapie dla choroby Gauchera

Obecne leczenie opiera się głównie na enzymatycznej terapii zastępczej oraz terapii redukcji substratu. Obie terapie pozwalają kontrolować wiele objawów i wyraźnie poprawiają rokowanie chorych, ale wymagają systematycznego, przewlekłego stosowania. Co więcej, dostępne dziś metody mają ograniczoną zdolność oddziaływania na ośrodkowy układ nerwowy ze względu na to, że nie docierają skutecznie do mózgu. Skutkuje to tym, że szczególnie trudne do leczenia pozostają neuropatyczne postaci choroby. Właśnie tu pojawia się miejsce dla terapii genowej, która ma uderzać w samą przyczynę choroby.

Czym jest terapia genowa?

Terapia genowa to ogólne określenie metod leczenia, które polegają na modyfikacji materiału genetycznego w komórkach pacjenta. W chorobie Gauchera celem jest dostarczenie do wybranych komórek prawidłowej wersji genu GBA1, tak aby organizm mógł ponownie wytwarzać funkcjonalną glukocerebrozydazę i ograniczać odkładanie się szkodliwych substancji tłuszczowych. W wielu rozwijanych projektach wykorzystuje się w tym celu zmodyfikowane wektory wirusowe, najczęściej oparte na wirusach AAV. Takie podejście ma potencjał do zapewnienia długotrwałego efektu po jednorazowym podaniu terapii, jednak na obecnym etapie pozostaje ono w fazie badań, a jego rzeczywiste korzyści nie zostały jeszcze w pełni potwierdzone.

Terapie genowe w rozwoju klinicznym

Chociaż terapia genowa nie została jeszcze zatwierdzona w leczeniu choroby Gauchera, kilka eksperymentalnych wariantów tego typu leczenia jest obecnie testowanych w badaniach klinicznych. Należą do nich:

• PR001
• FLT201
• VGN-R08b
• LY-M001

Najbardziej zaawansowane projekty koncentrują się na pacjentach z typem 1, czyli najczęstszą postacią choroby, niewiążącą się z objawami neurologicznymi.

Jedną z obecnie rozwijanych terapii genowych jest PR001, opracowywana przez firmę Prevail Therapeutics. W badaniu PROCEED (NCT05487599) oceniana jest jej skuteczność, bezpieczeństwo oraz tolerancja u dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1. Planowane jest włączenie około 15 uczestników, którzy dotychczas otrzymują standardowe leczenie. W badaniu wszyscy otrzymają pojedynczą infuzję PR001 podawaną do krwiobiegu. Pacjenci będą następnie obserwowani przez pięć lat, a wyniki badania przewidywane są na 2030 rok.

Kolejną rozwijaną terapią genową jest FLT201, opracowywana przez Spur Therapeutics. Jest to jednorazowa terapia podawana dożylnie, której celem jest dostarczenie prawidłowej kopii genu GBA1 do komórek wątroby, aby mogły one produkować duże ilości enzymu i uwalniać go do krwiobiegu. Terapia ta jest badana w ramach próby GALILEO-1 (NCT05324943), prowadzonej u sześciu dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1. Dotychczasowe wyniki wskazują, że większość uczestników mogła odstawić wcześniejsze leczenie bez pogorszenia objawów. Obecnie trwa długoterminowa obserwacja w badaniu GALILEO-2 (NCT06545136). Spur rozpoczął badanie kliniczne fazy 3 pod koniec 2025 roku.

W fazie rozwoju klinicznego znajdują się także kolejne projekty. Jednym z nich jest VGN-R08b, opracowywany przez Shanghai Tianze Yuntai Biopharmaceutical z myślą o chorobie Gauchera typu 2 i 3. Terapia ta została zaprojektowana do podawania bezpośrednio do komór mózgu i jest obecnie oceniana w badaniu fazy 1 (NCT06272149) u dzieci do 2. roku życia z chorobą Gauchera typu 2. Jest to szczególnie istotny kierunek badań, ponieważ w postaciach neuropatycznych zapotrzebowanie na nowe metody leczenia jest największe, a dostępne obecnie terapie nie rozwiązują najpoważniejszych problemów klinicznych. Zakończenie badania planowane jest na 2029 rok.

LY-M001, rozwijany przez Lingyi Biotec, jest kolejną terapią genową przeznaczoną dla choroby Gauchera typu 1 i 3. W trwającym badaniu fazy 1/2 (NCT06818838) oceniane są jego skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy nie byli wcześniej leczeni lub otrzymują stabilną dawkę standardowej terapii. Planowane jest włączenie około 18 uczestników, z których wszyscy otrzymają pojedynczą dawkę preparatu LY-M001. Wstępne wyniki badania spodziewane są w 2027 roku.

Bezpieczeństwo terapii genowej

Warto pamiętać, że wraz z potencjalnymi korzyściami pojawiają się pytania o bezpieczeństwo. Terapie genowe wykorzystujące wektory wirusowe mogą wiązać się z reakcją ze strony układu odpornościowego oraz poważnymi działaniami niepożądanymi, w tym uszkodzeniem wątroby. W chorobie Gauchera baza danych klinicznych jest nadal ograniczona, dlatego profil bezpieczeństwa tych terapii dopiero się tworzy i będzie wymagał długiej obserwacji.

Podsumowanie

Bibliografia: Gene therapy for Gaucher disease.