Fedratynib stanowi pierwszą doustną formę terapii, podawaną raz dziennie, która znacząco zmniejsza objętość śledziony i objawy choroby u pacjentów z mielofibrozą, u których leczenie ruksolitynibem zakończyło się niepowodzeniem, którzy nie tolerują ruksolitynibu lub nie byli dotychczas leczeni inhibitorami JAK. Scentralizowane pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dopuszcza stosowanie leku fedratynib we wszystkich państwach członkowskich Unii Europejskiej (UE), a także w Norwegii, Islandii i Liechtensteinie. Ponadto fedratynib otrzymał status leku sierocego w Stanach Zjednoczonych i jest również zatwierdzony do leczenia pacjentów z mielofibrozą w Stanach Zjednoczonych oraz Kanadzie.
„Mielofibroza jest poważnym i często wyniszczającym zaburzeniem czynności szpiku kostnego, na które od prawie dziesięciu lat istnieje tylko jedna zatwierdzona opcja leczenia” – powiedział dr Claire Harrison, profesor hematologii w Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust w Londynie, uczestniczący w badaniach JAKARTA oraz JAKARTA2. „Fedratynib wykazał klinicznie istotny wpływ na zmniejszenie objętości śledziony oraz nasilenie objawów u pacjentów, u których doszło do progresji podczas leczenia ruksolitynibem lub u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami JAK. Statystycznie w UE w ciagu roku mielofibroza zostanie zdiagnozowana u jednej na 100 000 osób, a dzisiejsze zatwierdzenie stanowi nową ważną opcję dla pacjentów, którzy pilnie potrzebują nowych form terapii ”.
Zatwierdzenie preparatu fedratynib przez KE jest oparte na wynikach badań JAKARTA i JAKARTA2, prowadzonych na terenie 14 krajów UE. W głównym badaniu JAKARTA oceniano skuteczność produktu fedratynib, podawanego doustnie raz na dobę w porównaniu z placebo u 289 pacjentów z pierwotnym lub wtórnym włóknieniem szpiku z obecnością splenomegalii i kategorią ryzyka pośredniego-2 lub wysokiego. W badaniu JAKARTA2 oceniano skuteczność produktu Inrebic podawanego doustnie raz na dobę u 97 pacjentów z pierwotnym lub wtórnym włóknieniem szpiku pośredniego lub wysokiego ryzyka ze splenomegalią leczonych wcześniej ruksolitynibem. W programie rozwoju klinicznego produktu Inrebic, który objął 608 pacjentów, wystąpiły śmiertelne przypadki encefalopatii, w tym choroby Wernickego. Ciężką encefalopatię odnotowano u 1,3% (8/608) pacjentów leczonych produktem fedratynib w badaniach klinicznych, a 0,16% (1/608) przypadków zakończyło się zgonem.
„Dzięki dzisiejszemu zatwierdzeniu leku fedratynib przez KE pacjenci z mielofibrozą w całej Europie będą mieli dostępną nową opcję leczenia rzadkiej choroby szpiku kostnego, w której postęp dotyczący terapii jest niewielki od kilku lat” - powiedziała Diane McDowell, wiceprezes Hematology Global Medical Affairs, Bristol Myers Squibb. „Zależy nam na poprawie standardu opieki nad pacjentami żyjącymi z trudnymi do leczenia chorobami krwi i współpracujemy z państwami członkowskimi UE, aby jak najszybciej udostępnić fedratynib pacjentom”.
Badania JAKARTA i JAKARTA2
Program rozwoju preparatu fedratynib składał się z wielu badań klinicznych (w tym JAKARTA i JAKARTA2), obejmującymi łączną kohortę 608 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę fedratynibu (od 30 mg do 800 mg). W badanej kohorcie 459 chorych miało zdiagnozowaną mielofibrozę, w tym 97 było wcześniej leczonych ruksolitynibem. JAKARTA to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie III fazy, w którym oceniano skuteczność leku fedratynib, podawanego doustnie raz dziennie w porównaniu z placebo u pacjentów z pierwotnym lub wtórnym włóknieniem szpiku z grupy ryzyka pośredniego-2 lub wysokiego z obecnością splenomegalii i liczbą płytek krwi ≥50 x 109/l, którzy dotychczas nie byli leczeni inhibitorem JAK. W badaniu wzięło udział 289 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej fedratynib w dawce 500 mg (n=97) lub 400 mg (n=96) lub placebo (n=96) w 94 ośrodkach w 24 krajach. JAKARTA2 to otwarte jednoramienne badanie fazy 2, w którym oceniano skuteczność preparatu fedratynib u pacjentów z zwłóknieniem szpiku wcześniej leczonych ruksolitynibem z grupy ryzyka pośredniego-1 z objawami, pośredniego-2 lub wysokiego z obecnością splenomegalii i liczbą płytek ≥50x109/L. W badaniu wzięło udział 97 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem fedratynib w dawce 400 mg raz na dobę w 10 krajach.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach JAKARTA i JAKARTA2 był wskaźnik zmniejszenia śledziony, definiowany jako odsetek pacjentów uzyskujących pod koniec 6-tego terapii zmniejszenie objętości śledziony o co najmniej 35% w stosunku do wartości wyjściowej, mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Drugorzędowym punktem końcowym był wskaźnik zmniejszenia objawów choroby, definiowany jako odsetek pacjentów ze zmniejszeniem całkowitego wskaźnika objawów o co najmniej 50%, ocenianego od wizyty początkowej do końca 6 cyklu za pomocą zmodyfikowanego formularza oceny objawów zwłóknienia szpiku (Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, MFSAF, v2; nocne poty, swędzenie, dyskomfort w jamie brzusznej, wczesna sytość, ból pod żebrami po lewej stronie, ból kości lub mięśni).
Mielofibroza
Włóknienie szpiku to poważna i stosunkowo rzadka choroba szpiku kostnego, która zaburza normalną produkcję komórek krwi w organizmie. Szpik kostny jest stopniowo zastępowany włóknistą tkanką bliznowatą, co ogranicza jego zdolność do wytwarzania komórek krwi. Choroba może prowadzić między innymi do niedokrwistości, osłabienia, zmęczenia oraz powiększenia śledziony i wątroby. W UE każdego roku choroba jest diagnozowana u około 1 na 100 000 osób. Włóknienie szpiku dotyczy zarówno mężczyzn, jak i kobiet, średni wiek w chwili rozpoznania wynosi od 60 do 67 lat, jednak choroba może wystąpić u pacjenta w każdym wieku. Mediana przeżycia po odstawieniu ruksolitynibu jest na ogół dość krótka i waha się od 6 miesięcy do 2 lat, co jest dowodem na istotne zapotrzebowanie na alternatywne opcje leczenia.
Fedratynib
Fedratynib jest doustnym inhibitorem kinazy JAK2 oraz FLT3. Jest to selektywny inhibitor JAK2, charakteryzujący sie większą siłą działania wobec JAK2 niż innych kinaz z tej rodziny, jak na przykład JAK1, JAK3 czy TYK2. Nieprawidłowa aktywacja JAK2 jest związana z występowaniem nowotworów mieloproliferacyjnych, w tym mielofibrozy i czerwienicy prawdziwej. W modelach komórkowych prezentujących aktywną mutacyjnie JAK2 lub FLT3, fedratynib zmniejszał fosforylację białek przekaźnikowych i aktywatorów transkrypcji (STAT3/5), hamował proliferację komórek i indukował apoptotyczną śmierć komórki. W mysich modelach choroby mieloproliferacyjnej wywołanej przez JAK2V617F, fedratynib blokował fosforylację STAT3/5, zwiększał odsetek przeżycia oraz wpływał na zmniejszenie objawów choroby, w tym zmniejszenie liczby białych krwinek, hematokrytu oraz powiększenie śledziony..
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi leku fedratynib w porównaniu z placebo były: biegunka (66% vs 16%), nudności (62% vs 15%), niedokrwistość (40% vs 14%) i wymioty (39% vs 5 %). Przerwy w dawkowaniu z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 21% pacjentów, którzy otrzymali fedratynib i były najczęściej spowodowane występowaniem biegunki i nudności. Działania niepożądane wymagające zmniejszenia dawki wystąpiły u 19% pacjentów i obejmowały niedokrwistość (6%), biegunkę (3%), wymioty (3%) i małopłytkowość (2%).
U pacjentów leczonych produktem fedratynib obserwowano wystąpienie ciężkiej i śmiertelnej encefalopatii, w tym choroby Wernickego. Ze względu na ryzyko tego powikłania, należy ocenić poziom tiaminy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku fedratynib, a także monitorować go okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nie należy rozpoczynać podawania preparatu fedratynib u pacjentów z niedoborem tiaminy. W przypadku podejrzenia encefalopatii należy natychmiast odstawić fedratynib i rozpocząć pozajelitowe podawanie tiaminy. Konieczne jest monitorowanie pacjenta, aż do ustąpienia objawów oraz normalizacji poziomu tiaminy.
