19.01.2018 / Ewa Biernacka / hematoonkologia.pl / Aktualności

Nowotwory hematologiczne w ciąży - spojrzenie onkologa

Występowanie nowotworów u kobiet w ciąży jest zjawiskiem rzadkim. Są one rozpoznawane zaledwie w trakcie 0,02-0,1% wszystkich ciąż. Przyczyną stopniowego wzrostu częstości występowania nowotworów u kobiet w ciąży jest późniejszy wiek kobiet zachodzących w ciążę.


Dr Elżbieta Wojciechowska-Lampka, specjalista onkolog radioterapeuta Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Prezes Stowarzyszenia Wspierającego Chorych na Chłoniaki Sowie Oczy, członek grupy międzynarodowej INCIP oraz grupy specjalistów pod kierunkiem konsultanta krajowego ds. perinatologii prof. Mirosława Wielgosia oraz konsultanta krajowego ds. onkologii klinicznej Macieja Krzakowskiego, autorka rekomendacji opieki nad kobietą ciężarną z różnymi nowotworami.

Występowanie nowotworów u kobiet w ciąży jest zjawiskiem rzadkim. Są one rozpoznawane zaledwie w trakcie 0,02-0,1% wszystkich ciąż. Przyczyną stopniowego wzrostu częstości występowania nowotworów u kobiet w ciąży jest późniejszy wiek kobiet zachodzących w ciążę.

Chłoniaki  stanowią 11% nowotworów w ciąży (częściej chłoniak Hodgkina), do rzadszych nowotworów należą białaczki (przede wszystkim ostra białaczka szpikowa). Najczęściej rozpoznawany jest chłoniak Hodgkina, z częstością 1:1000 – 1:3000 ciąż (0,7 do 8,1:100 000 porodów); chłoniaki nieziarnicze są rzadsze 1:5000 ciąż (7,7:100 000 porodów w 2011) (rozpoznanie tych typów chłoniaka jest częstsze wśród kobiet po 40. roku życia). W chłoniakach nieziarniczych w ciąży najczęściej rozpoznawane są: chłoniak rozlany z dużych komórek B, chłoniak z komórek T, chłoniak Burkitta oraz chłoniak immunoblastyczny w wysokich stopniach zaawansowania klinicznego - mówi dr Elżbieta Lampka.


HEMATOLOGIA.PL: Jak onkolog stał się specjalistą od leczenia chłoniaków w ciąży?

Dr ELŻBIETA LAMPKA: Moja pierwsza praca i dyżury w Klinice Ginekologii i Położnictwa ul. Szaserów w Warszawie, później w Oddziale Radioterapii Ginekologicznej na ul. Grenadierów i lata wspólnej pracy z zaprzyjaźnionymi lekarzami w warszawskiej Klinice Ginekologii i Położnictwa CMKP - prof. Romualdem Dębskim, dr Marzeną Dębską, dr J. Rzepką, dr J. Kaczyńskim - związały mnie z zagadnieniami z pogranicza onkologii i ginekologii, a szczególnie kobietami z nowotworem w ciąży. Ten świat stał się moim światem, z trudnymi kwestiami przeprowadzania chorej i jej dziecka przez tę potencjalnie groźną „rafę koralową”, momentami smutku, zwątpienia, ale głównie z chwilami szczęśliwych rozwiązań, narodzin zdrowego dziecka i wyleczenia matki. Budujące i potwierdzające sens pracy wizyty kontrolne, albo telefon: „Pani Doktor, u nas wszystko dobrze. Moja córka poszła do przedszkola. Pozdrawiamy”.

Które nowotwory hematologiczne są „łatwiejsze”, a które „trudniejsze” w kontekście ciąży?

E.L.: Każde rozpoznanie ostrej lub przewlekłej choroby mieloproliferacyjnej w trakcie ciąży to w mojej opinii  dramatyczne zdarzenie w życiu kobiety i jej rodziny, jak również wyzwanie dla zespołu lekarskiego. Uważam, że szczególnie trudne jest postępowanie hematologów w zakresie białaczek, nadpłytkowości samoistnej czy czerwienicy. W tym kontekście szczególnie chciałabym zwrócić uwagę na ogromne doświadczenie dr Izabeli Kopeć z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii.

Co od strony epidemiologicznej i ogólnych zasad postępowania można powiedzieć o tych ostrych stanach nowotworowych w trakcie ciąży?

E.L.: Częstość występowania ostrej białaczki w czasie ciąży jest oceniana na 1/10 000 ciąż. Najczęściej są to ostre białaczki szpikowe (2/3 rozpoznań) lub ostra białaczka limfoblastyczna (mniej niż 33% przypadków). Większość rozpoznań stawiana jest w 3. trymestrze ciąży, najrzadziej choroba ujawnia się w 1. trymestrze. Leczenie przeciwbiałaczkowe powinno być podjęte natychmiast po postawieniu rozpoznania. Przy rozpoznaniu postawionym przed 12. tygodniem ciąży należy rozważyć aborcję. Choroba rozpoznana w 2. lub 3. trymestrze może być leczona standardowo, natomiast w przypadku rozpoznania choroby po 32 tygodniu ciąży należy rozważyć przyspieszenie porodu przed podjęciem leczenia przeciwbiałaczkowego.

Jak można scharakteryzować sytuację „nowotwór hematologiczny w ciąży” w innych rozpoznaniach hematologicznych?

E.L.: Częstość występowania przewlekłej białaczki szpikowej w czasie ciąży jest oceniana na 1/75 000 - 100 000 ciąż. Podstawowe leki w tym rozpoznaniu to inhibitory kinaz tyrozynowych, ale mamy niewiele danych na temat ich wpływu ma przebieg ciąży, rozwijający się płód i laktację. Lekiem bezpiecznym w okresie cięży, zwłaszcza w 1. trymestrze, jest interferon alfa.

Jaki jest wpływ ciąży na przebieg przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych i odwrotnie - tych chorób na przebieg ciąży?

E.L.: Ciąża nie wpływa negatywnie na naturalny przebieg przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych, ale częściej w tej grupie obserwuje się powikłania położnicze: porody przedwczesne, niewydolność łożyska sprzyjającą zahamowaniu wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, rozwój stanu przedrzucawkowego i obumarcie płodu oraz powikłania zakrzepowe i krwotoczne. Inną sytuacją jest np. nadpłytkowość samoistna. W czasie ciąży u kobiet w tym rozpoznaniu liczba płytek krwi ulega zmniejszeniu o 20-44% wartości sprzed okresu ciąży, u 2-5% ciąż obserwuje się powikłania zakrzepowe, zaś powikłania krwotoczne w przebiegu 4–9% ciąż. Pacjentki leczone hydroksymocznikiem na 3-6 miesięcy przed planowaną ciążą powinny przerwać przyjmowanie leku, a w przypadku koniecznego leczenia cytoredukcyjnego (ukierunkowanego na zmniejszenie liczby komórek nowotworu i jego masy za pomocą operacji lub radioterapii), dobrze tolerowany przez kobiety ciężarne jest interferon alfa.

Czy są jakieś szczególne zasady postępowania po porodzie u pacjentek z rozpoznanym przewlekłym zespołem mieloproliferacyjnym?

E.L.: W każdym przypadku choroby nowotworowej u matki należy zbadać łożysko i sznur pępowinowy pod kątem obecności komórek nowotworowych. W przypadkach chłoniaków mamy rzadziej do czynienia z zajęciem łożyska czy sznura pępowinowego. W ostrych białaczkach wskazana i konieczna jest również kontrola krwi noworodka (może być krew pępowinowa) na obecność komórek białaczkowych. Łożysko nie jest barierą doskonałą, a komórki patologiczne, które przeniknęły do krwioobiegu płodu, w ciągu 6 tygodni po porodzie powinny być zniszczone przez układ immunologiczny dziecka.

A postępowanie w rozpoznaniu szpiczaka plazmocytowego?

E.L.: Dotychczas opisano jeden - dwa przypadki chorych z tym rozpoznaniem w ciąży. Zastosowano przerwanie ciąży w jednym przypadku ze względu na zaawansowanie procesu nowotworowego, a u drugiej kobiety doszło do porodu przedwczesnego, niestety zakończonego śmiercią dziecka.

Jaki jest arbitralnie przyjęty odstęp od zakończenia leczenia do zajścia w ciążę?

E.L.: Praktycznie do dwóch lat od zakończonego leczenia onkologicznego ze względu na konieczny okres obserwacji i wykonywanych badań obrazowych (w tym PET CT czy tomografii komputerowej z kontrastem) rekomendujemy antykoncepcję i niezachodzenie w ciążę. Pacjentki z nowotworami hematologicznymi to osoby młode (pik zachorowania 17.-35. rok życia), więc ten okres nie jest problemem. Od kilku lat, a szczególnie od 2011 r., współpracując z ginekologami, staramy się prowadzić przed leczeniem program zachowania płodności po leczeniu onkologicznym. Oczywiście mitem jest to, iż ciąża w onkohematologii jest przyczyną wznowy choroby podstawowej u matki. Wznowa rozpoznawana w naszych rozpoznaniach najczęściej występuje dwa-trzy lata po leczeniu. Gdy pacjentka zachodzi w tym okresie w ciążę, a zarazem rozpoznajemy wznowę, większość pacjentek i lekarzy uważa ciążę za przyczynę - a tak nie jest.

Kto zarządza leczeniem i prowadzeniem ciąży?

E.L.: W momencie potwierdzenia rozpoznania każdej choroby nowotworowej decyzje dotyczące w kwestii dalszego postępowania, mające na celu optymalne leczenie matki oraz zachowanie prawidłowego rozwoju płodu, powinny być podejmowane wspólnie przez onkologa i ginekologa. W nowotworach hematologicznych szczególnie ważna jest współpraca: onkolog-hematolog, ginekolog i perinatolog oraz neonatolog; lekarze tych specjalności powinni współpracować ze sobą jak najściślej i rozumieć się „bez słów”. W momencie pojawienia się pacjentki u któregokolwiek z nas cała grupa specjalistów jest już zaangażowana. Ustalamy wspólnie  schemat postępowania, odpowiednie leczenie systemowe, miejsce w leczeniu radioterapii i terapię wspomagającą. W każdej ciąży ustalamy terminy badań ginekologicznych i sekwencje czasowe wykonywania badań diagnostycznych. Leczenie systemowe (i/lub radioterapia) wiąże się z koniecznością monitorowania bezpieczeństwa i powikłań u matki, a głównie u płodu. Każde zastosowanie leczenia farmakologicznego (w tym używanie np. czynników wzrostu) musi być omówione w gronie specjalistów z uwzględnieniem zagrożeń zarówno dla matki, jak i dla dziecka.  

Co można powiedzieć o etiologii czy przebiegu klinicznym lub rokowaniu chłoniaka w ciąży, co nie byłoby prawdą poza nią?

E.L.: Etiologia chłoniaka u kobiet w okresie ciąży jest identyczna jak poza nią. Nie stwierdzono dodatkowych przyczyn powstania chłoniaka w okresie ciąży. Obraz kliniczny, przebieg choroby, odpowiedź na leczenie, całkowity czas przeżycia są podobne jak w grupie pacjentek nieciężarnych. Wielu lekarzy zajmujących się pacjentkami w tych rozpoznaniach potwierdziło, że brak jest potwierdzenia niekorzystnego wpływu rozpoznania chłoniaka na przebieg ciąży, rozwój płodu, przebieg porodu czy połogu. Należy zatem stwierdzić, iż rokowanie chorych na chłoniaki jest podobne do obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, ale pod warunkiem prawidłowego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.

Istnieją trudności diagnostyczne?

E.L.: Wykonanie koniecznych badań w diagnostyce chłoniaka w ciąży jest trudne i wiąże się z koniecznością przeprowadzenia badań oceniających stopień zaawansowania grożących teratogennym działaniem na płód (np. PET/CT, komputerowa tomografia jamy brzusznej z miednicą, badania radiologiczne przewodu pokarmowego itd.). Trepanobiopsję szpiku powinniśmy wykonać w szczególnych przypadkach, np. występowania objawów systemowych (ogólnych) B oraz przy nieprawidłowościach w badaniu morfologii: niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia. Możliwe jest w ciąży wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej z osłoną płodu albo bezpieczniejsze badanie rezonansu magnetycznego zamiast tomografii komputerowej. Konieczne są badania ultrasonograficzne płodu w momencie rozpoznania i wdrożenia leczenia oraz jego monitorowania. Rozpoznanie histopatologiczne chłoniaka powinno opierać się na badaniu pobranego węzła chłonnego, (materiału pobranego operacyjnie), biopsji lub cytometrii.

Jakie mamy wskazania do podjęcia leczenia u pacjentek onkohematologicznych w ciąży? Co bierzemy przy tym pod uwagę?

E.L.: Decyzja o leczeniu chłoniaków w ciąży powinna być poprzedzona rozważeniem wszystkich aspektów medycznych, dodatkowo przekonań religijnych, społecznych, psychologicznych, etycznych i kulturowych chorej oraz ojca dziecka, z uwzględnieniem stanowiska lekarza mającego prowadzić postępowanie lecznicze. Leczenie zaś chorych na chłoniaki w ciąży zależne jest od: typu histopatologicznego chłoniaka, obrazu klinicznego, w tym stopnia zaawansowania klinicznego, wieku ciąży, możliwości maksymalnej ochrony płodu, zagrożenia dla matki, płodu, oraz możliwości maksymalnych korzyści dla chorej z zachowaniem jej zdolności rozrodczych w przyszłości.

Chemioterapia w onkohematologii kieruje się innymi zaleceniami?

E.L.: Stopień teratogennego działania leków cytotoksycznym na płód wiąże się z okresem ciąży, dawką i drogą podania leku oraz czasem trwania leczenia. Cytostatyki przechodzą przez łożysko zgodnie z zasadami transportu przez błony biologiczne. Dawka leku, droga jego podania i czas trwania leczenia mają zatem zasadniczy wpływ na płód. Najważniejszym czynnikiem ryzyka związanym z teratogennym działaniem leków cytostatycznych jest okres ciąży, w którym są one stosowane. Zaleca się nie stosować chemioterapii przed 14. tygodniem ciąży (podobnie jak w pozostałych nowotworach). Zalecenia European Society for Medical Oncology (ESMO) są jednoznaczne: nie należy stosować chemioterapii w 1. trymestrze ciąży, a u chorych wymagających rozpoczęcia tego leczenia w tym okresie ewentualnie rozważyć przerwanie ciąży; nie można stosować chemioterapii na 3 tygodnie przed planowanym rozwiązaniem, jak również po 33. tygodniu ciąży, z uwagi na możliwość wystąpienia neutropenii i trombocytopenii u chorej matki. Także chemioterapię na tym etapie zazwyczaj się odracza, szczególnie toksyczna jest polichemioterapia (równoczesne stosowanie kilku leków).  Są oczywiście wyjątki, kiedy pewne chemioterapeutyki muszą/mogą być zastosowane w 1. trymestrze. Mamy mało danych klinicznych (opisano 11 przypadków) zastosowania przeciwciał monoklonalnych (rytuksymab) w ciąży - co moim zdaniem nie pozwala na uznanie tych leków za wskazanie zalecane w praktyce klinicznej.

Czy radioterapia jest stosowana w nowotworach hematologicznych? Czy jest to działanie uzasadnione i bezpieczne?

E.L.: Radioterapia niesie wiele niebezpieczeństw nawet w przypadkach poza ciążą. Wytyczne dotyczące chorych ciężarnych nie są opracowane i dlatego preferowana jest indywidualizacja postępowania leczniczego, obecnie szczegółowo omawiana w wielu specjalistycznych czasopismach. Przeciwwskazane jest napromienianie obszaru jamy brzusznej i miednicy; napromienianie powinno być bezwzględnie prowadzone tylko przez zespół wyspecjalizowany w takich przypadkach, w składzie: onkolog radioterapeuta - fizyk medyczny - technik radioterapii i inżynier aparatury radioterapeutycznej. Napromienianie pacjentek ciężarnych podejmuje się w przypadkach szczególnych i rzadko. Niewskazane jest do 8.-11. tygodnia ciąży, a także trudne do przeprowadzenia ze względu na położenie płodu i wysokie ustawienie dna macicy w 3. trymestrze ciąży. Podjęcie decyzji co do radioterapii zależne jest od: rodzaju nowotworu, stopnia jego zaawansowania, wieku ciąży, stanu ogólnego matki oraz dziecka. Rzadkie przypadki napromieniania w 1. czy 3. trymestrze ciąży dotyczą właśnie najczęściej chłoniaka Hodgkina lub chłoniaków indolentnych (chłoniaki o niskim stopniu złośliwości linii B) w lokalizacjach nadprzeponowych - szyjnych lub pachowych - w sytuacji niemożliwej ścisłej obserwacji chorej lub progresji choroby przed rozwiązaniem. W przypadku napromieniania okolic szyjnych i pachowych wykonuje się osłony klatki piersiowej i jamy brzusznej przy użyciu fartucha ołowianego, specjalnych osłon blokowych oraz przy zastosowaniu specjalnego planowania 3D z użyciem kolimatorów (elementu aparatury stosowanej w medycynie nuklearnej służącego do precyzyjnego kierowania wiązki promieniowania jądrowego). Niepożądane główne efekty napromieniania to: poronienia samoistne, uszkodzenia narządów w trakcie organogenezy, opóźnienie rozwoju psychicznego, fizycznego, umysłowego oraz ryzyko wtórnych nowotworów u dziecka (głównie białaczek i guzów litych). Najbezpieczniejszej  jest więc  postępowanie lecznicze oprzeć na odroczeniu napromieniania na czas po rozwiązaniu ciąży.

Czy w przypadku chłoniaków istnieją algorytmy postępowania?

E.L.: W każdym rozpoznaniu chłoniaka postępowanie powinno być jak najbardziej spersonalizowane. Oczywiście znamy najczęstsze algorytmy postępowania w chłoniaku Hodgkina w zależności od trymestru ciąży i stopnia zaawansowania. Podam przykłady : wskazanie do napromieniania może stanowić I A stopień zaawansowania w izolowanych zmianach nadprzeponowych, np. szyjnych, pachowych węzłach chłonnych, z obowiązkową osłoną jamy brzusznej albo w niskich stopniach zaawansowania; w 1. trymestrze ciąży możliwe jest rozważenie monoterapii winblastyną, a w zaawansowanej chorobie w 1. trymestrze ciąży konieczne jest rozważenie przerwania ciąży. Jednocześnie w wyższych stopniach zaawansowania należy podjąć natychmiastowe leczenie po terapeutycznej aborcji. U chorych na chłoniaka Hodgkina będących w 2.-3. trymestrze ciąży rozważane jest zastosowanie schematu ABVD (skrót od nazw leków: doksorubicyna, znana też adriamycyną, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna), biorąc pod uwagę mielosupresyjne działania tegoż leczenia (zmniejszenie liczby szpiku kostnego na skutek jego uszkodzenia przez chemioterapię i radioterapię). W przypadku chłoniaków nieziarniczych algorytm postępowania zakłada dla chłoniaków z dużych komórek B (DLBCL) w stopniu zaawansowania I, z małą masą nowotworu rozważenie napromieniania w przypadkach izolowanych zmian szyjnych lub pachowych w 1. trymestrze, ale w przypadku agresywnych i przebiegających z objawami w tym trymestrze obowiązuje natychmiastowe wdrożenie leczenia po terapeutycznej aborcji. U chorych na  chłoniaka nieziarniczego w 2.-3. trymestrze ciąży zalecane jest postępowanie indywidualizowane zależne od: stopnia zaawansowania, typu mikroskopowego, występowania objawów ogólnych, z rozważeniem polichemioterapii opartej na doksorubicynie, cyklofosfamidzie, alkaloidach vinca oraz możliwość zastosowania napromieniania na wybrane pola powyżej przepony. W przypadku chłoniaków o powolnym przebiegu i umiejscowieniu powyżej przepony lub chłoniaków grudkowych należy leczenie odroczyć do okresu po porodzie.

Czy w Polsce stosujemy takie algorytmy, czy mamy inne doświadczenia?

E.L.: Oczywiście zawsze trzeba brać pod uwagę algorytmy i zalecenia. Opieramy się na rekomendacjach INCIP ( międzynarodowa grupa zajmująca się od 2005 roku leczeniem nowotworów w ciąży oraz płodnością), ale w tych sytuacjach klinicznych należy zawsze opierać się na indywidualizacji postępowania. Najważniejsze jest to, aby leczenie nie było podejmowane poza ośrodkami wysokospecjalistycznymi przygotowanymi do leczenia z udziałem szerokiego zespołu specjalistów. Obecnie takimi ośrodkami są Centrum Onkologii-Instytut w Warszawie w zakresie chłoniaków (główna współpraca wieloletnia z Kliniką Ginekologii i Położnictwa CMKP pod kierunkiem prof. Romualda Dębskiego) oraz Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie (tu wspomniana już dr Izabela Kopeć). Na przestrzeni ostatnich 25 lat pod moją opieką pozostawało ponad 135 kobiet z rozpoznanymi chłoniakami, zawsze indywidualnie leczonych .W przypadku chemioterapii stosowaliśmy w większości leczenie schematem EVA (etoposid, winblastyna, doksorubicyna). Znaczna liczba kobiet ciężarnych z rozpoznaniem białaczki leczona w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii i doświadczenie w tym zakresie tej jednostki jest w Polsce największe .

Czy w sytuacji nowotworu w ciąży większe jest ryzyko poronienia?

E.L.: Oczywiście tak. Przyczyna tego jest złożona. Indukowane poronienie ze względu na rozpoznanie, zaawansowanie nowotworu czy stan matki lub płodu, a z drugiej strony konieczność stosowania określonego rodzaju leczenia.

Czy w sytuacji nowotworu w ciąży większe jest ryzyko wcześniactwa?

E.L.: Oczywiście, że tak. Związane jest to często z naszym podjętym wcześniej schematem leczenia pacjentki i koniecznością wcześniejszego rozwiązania ciąży.  

Jaki jest rozwój neurologiczny dzieci matek podczas ciąży poddanych chemioterapii czy radioterapii?

E.L.: Dokładnie ten problem został omówiony w wywiadzie z dr. J. Sieńko. Mogę tylko dodać z własnego doświadczenia, iż u dzieci pacjentek po leczeniu onkohematologicznym (a jest ich ponad 100 w moim przypadku i myślę, że znaczna również liczba w obserwacji dr Izabeli Kopeć), nie zaobserwowaliśmy żadnych odchyleń od stanu prawidłowego, a monitorowane jest to również przez pediatrów i neurologów w wieloletniej obserwacji (niektóre „nasze dzieci” mają już 29-30 lat).

Jaka jest sytuacja kobiety po ciąży?

E.L.: Każda kobieta posiadająca dziecko leczona onkologicznie wymaga opieki psychoonkologa. Opieka taka obejmować powinna również ojca dziecka i niejednokrotnie osoby, które w trakcie nieobecności matki leczącej się z powodu choroby nowotworowej opiekują się jej dzieckiem. Ważne jest , aby zarówno matka, jak i pozostałe osoby pamiętały, że ta relacja musi być podtrzymywana. Każda minuta, godzina spędzona przez matkę jest dla tych oboje ogromnym darem. Czas jest trudny, ale jakże ważny pod każdym względem, np. psychologicznym dla kobiety, która w tych chwilach dopingowana jest do walki. Karmienie piersią jest przeciwwskazane, ale samo przytulenie dziecka jest tu rekompensatą. Fundacja Rak’n’Roll (działająca od 2009 r.) prowadzi program Boskie Matki. Od kilku lat również nasze Stowarzyszenie Sowie Oczy (działające od 2005 r.), dzięki doświadczeniu naszych „chłoniaczych mam” jest w stanie pomóc i wesprzeć w tym czasie.

Najważniejsze jest to, żeby pamiętać zasadę: "Żaden wiatr nie sprzyja temu, kto nie ma wyznaczonego portu". W całej mojej dotychczasowej pracy sprawdza się ona każdego dnia.


Artykuł powstał dzięki wsparciu firmy 


 

Nowotwory hematologiczne w ciąży - spojrzenie onkologa
kodowanie: projekt: