Zaburzeniem odpornościowym istotnym w patomechanizmie choroby jest zwiększone wydzielanie interleukiny 6 (IL-6), a także innych cytokin prozapalnych. W przypadku idiopatycznej wieloogniskowej choroby Castlemana przyczyna nadprodukcji interleukiny 6 pozostaje nieznana. W przypadku tej choroby, możliwe jest wdrożenie terapii z wykorzystaniem przeciwciała monoklonalnego przeciwko IL-6, a także innych metod, dzięki którym udaje się opanować chorobę.
IMCD po raz pierwszy opisał Banjamin Castleman, w roku 1954. Traktował wówczas o naczyniowo-grudkowym przeroście węzłów chłonnych jednej grupy węzłowej, co aktualnie określa się jako jednoogniskową chorobą Castlemana. Z kolei postać wieloogniskowa to proces, w którym zajęte są dwa węzły chłonne lub więcej, z towarzyszącymi objawami ogólnymi. W medycynie, za idiopatyczną uważa się chorobę, która powstaje spontanicznie i bez uchwytnej przyczyny. To „choroba sama z siebie”.
Jak często występuje idiopatyczna wieloogniskowa choroba Castlemana (iMCD)?
Dotychczas nie udało się określić rozpowszechnienia choroby Castlemana w populacji ogólnej. Wiadomo, że w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej rocznie stwierdza się 4750 nowych zachorowań, a z tego zdecydowaną większość stanowi postać jednoogniskowa. Spośród postaci wieloogniskowych 30-60% stanowi postać idiopatyczna. Szacuje się, że w Polsce na postać idiopatyczną wieloogniskowej choroby Castlemana cierpi maksymalnie 20-30 osób. Jest to więc choroba ultra rzadka.
Jaki jest patomechanizm choroby?
Czynnikiem wpływającym na regulowanie reakcji odpornościowej jest wspomniana już interleukina 6. Interleukina 6 jest jednym z białek sygnałowych układu odpornościowego. Jej zadaniem jest koordynowanie procesu zapalnego w organizmie człowieka. Podłożem objawów idiopatycznej wieloogniskowej choroby Castlemana jest zaburzona regulacja układu immunologicznego, do której dochodzi z powodu nadmiernego wydzielania cytokin prozapalnych (białka indukujące reakcje zapalną), w tym interleukiny 6 (IL-6). Istnieją też przypuszczenia, że iMCD może być wynikiem zapalenia autoimmunologicznego, zespołu paranowotworowego, jak również wydzielania cytokin i stymulacji cytokinowej przez wirusy inne niż HHV-8 (ang. Human Herpesvirus 8) – wirus mięsaka Kaposiego.
Jakie są objawy iMCD?
Pierwsze objawy idiopatycznej wieloogniskowej choroby Castlemana zwykle występują między 40. a 60. rokiem życia. Są niespecyficzne, często lekceważone i składane na karb przemęczenia. Imitują też objawy innych chorób. U pacjentów często pojawia się zmęczenie nieadekwatne do aktywności w ciągu dnia oraz ich wieku. Towarzyszą im objawy ogólne, takie jak gorączka, poty nocne, osłabienie, a ponadto brak apetytu, utrata masy ciała, wysięki i obrzęki kończyn (z powodu zatrzymania płynów w organizmie). Niekiedy jako pierwsze stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych np. szyjnych, pachowych, pachwinowych itd. Może też wystąpić powiększenie wątroby i śledziony, czyli tzw. hepatosplenomegalia.
Warto zaznaczyć, że objawy idiopatycznej wieloogniskowej choroby Castlemana są różnorakie. Choroba może być zarówno bezobjawowa, jak i zagrażająca życiu (z burzą cytokinową). U niewielkiej grupy pacjentów choroba może mieć ciężki przebieg z dodatkowymi objawami, takimi jak: istotne klinicznie obrzęki, gromadzenie płynów w jamach ciała (opłucnej, otrzewnej lub osierdziu) czy objawy niewydolności narządów (najczęściej nerek i płuc).
Szeroki wachlarz niespecyficznych objawów takich jak zmęczenie, gorączka, poty nocne, powiększenie węzłów chłonnych, a nawet ich szczególny obraz histopatologiczny (który nie ma cech nowotworowych) sprawiają, że pacjent może odbywać wieloletnią „odyseję diagnostyczną”.
Kryteria rozpoznania Castleman Disease Collaborative Network dla iMCD
Dzięki przeprowadzonym badaniom i analizom, panel ekspertów Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) opracował w 2017 r. międzynarodowe kryteria diagnostyczne idiopatycznej wieloogniskowej choroby Castlemana. Kryteria te mogą ułatwić postawienie diagnozy, bądź też ją wykluczyć.
Aby stwierdzić iMCD konieczne jest rozpoznanie powiększenia węzłów chłonnych w przynajmniej dwóch okolicach anatomicznych. Powiększenie węzłów chłonnych objętych procesem chorobowym powinno wynosić co najmniej 1 cm w osi krótkiej. Węzeł chłonny należy pobrać do badań histopatologicznych. Na tym etapie patomorfolog po ocenie pobranego materiału może już zasygnalizować chorobę Castlemana.
Oprócz tzw. kryteriów „dużych” dotyczących węzłów chłonnych, konieczne jest spełnienie tzw. kryteriów „małych”: stwierdzenie dwóch z jedenastu cech klinicznych i laboratoryjnych choroby, w tym co najmniej jednego kryterium laboratoryjnego. Kryteria kliniczne odnoszą się do objawów choroby, a laboratoryjne to wyniki badań krwi, jak np. wysoki poziom wskaźników stanu zapalnego: CRP lub OB, anemia, małopłytkowość lub nadpłytkowość oraz niski poziom albumin.
Istnieje wiele chorób, których obraz nakłada się na obraz kliniczny iMCD. Lekarz specjalista w ramach diagnostyki różnicowej wyklucza te choroby, zgodnie z tzw. kryteriami wykluczającymi. Choroby wykluczane to m.in:
- choroby zakaźne (infekcja wirusem HHV-8, cytomegalia, toksoplazmoza, gruźlica, zakażenie wirusem Epsteina-Barr, HIV),
- choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Stilla, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny),
- nowotwory układu chłonnego (chłoniak Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze, szpiczak plazmocytowy odosobniony, mięsak z folikularnych komórek dendrycznych i zespół POEMS).
Lekarzem, który na ogół ma pierwszy kontakt z pacjentem poszukującym pomocy, jest lekarz rodzinny. To on zleca badania, które mogą ukierunkować dalszą diagnostykę (morfologia, odczyn Biernackiego (OB), białko CRP oraz obrazowanie węzłów chłonnych). Jeśli w wynikach badań stwierdzono niedokrwistość, wysokie OB lub CRP, a w badaniach obrazowych powiększenie węzłów chłonnych, wówczas pacjent powinien zostać skierowany do poradni hematologicznej i na biopsję wycinającą węzła chłonnego. Jak wspomniano wcześniej, w badaniu patomorfologicznym możliwe jest potwierdzenie diagnozy, ale nie jest to łatwe z uwagi na podobieństwa obrazu histopatologicznego do innych chorób. Wątpliwości diagnostyczne należy wyjaśniać w ośrodkach mających doświadczenie w rozpoznawaniu idiopatycznej wieloogniskowej choroby Castlemana, a są to jednostki hematologiczne przy szpitalach uniwersyteckich np. Centrum Onkologii w Warszawie, Szpital Uniwersytecki w Krakowie, Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku, Szpital Morski w Gdyni.
Jakie są metody leczenia pacjentów z iMCD?
Dobór metody leczenia idiopatycznej wieloogniskowej choroby Castlemana uzależniony jest od stopnia jej ciężkości. Według międzynarodowych zaleceń terapeutycznych CDCN z 2018 roku, u pacjentów z iMCD lekiem z wyboru jest przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie 6 (mAb anty-IL-6). Po zastosowaniu przeciwciała następuje poprawa w zakresie ustąpienia objawów związanych z chorobą, poprawa samopoczucia i powrót do normy wyników laboratoryjnych stanu zapalnego. Natomiast średni czas wystąpienia poprawy w zakresie zmniejszenia węzłów chłonnych po wdrożeniu leczenia anty-IL-6 wynosi około 5 miesięcy, gdyż przeciwciało nie ma bezpośredniego efektu cytotoksycznego. Jeśli terapia z zastosowaniem mAb anty-IL-6 jest nieskuteczna w kolejnych liniach leczenia wdrażana jest terapia z zastosowaniem leków immunomodulujących (czyli takich, które regulują odpowiedź układu odpornościowego) i leków immunosupresyjnych (leków, które osłabiają działanie układu odpornościowego). U pacjentów z ciężką postacią iMCD w przypadku niepowodzenia terapii przeciwko interleukinie 6 w połączeniu z wysokimi dawkami sterydów (grupa leków przeciwzapalnych) stosowana jest terapia cytostatyczna (chemioterapia). Prognozy dla pacjentów są umiarkowanie dobre i zależne od postaci choroby.
Przeciwciało monoklonalne przeciw interleukinie 6 jest lekiem zarejestrowanym w Europie i Stanach Zjednoczonych dla rozpoznania idiopatycznej wieloogniskowej choroby Castlemana. Aktualnie w Polsce podlega refundacji imiennej w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL). Trwają też starania o przyznanie programu lekowego, który poprawiłby dostępność leku dla pacjentów.
Ośrodkami z najbogatszym doświadczeniem w diagnostyce i terapii iMCD w Polsce są:
- Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie Państwowy Instytut Badawczy,
Klinika Nowotworów Układu Chłonnego
ul. Wilhelma Konrada Roentgena 5, 02-781 Warszawa - Uniwersytecki Szpital Kliniczny,
Klinika Hematologii Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku
ul. L Pasteura 4 52-007 Wrocław - Szpital Uniwersytecki w Krakowie,
Oddział Kliniczny Reumatologii i Immunologii
ul Jakubowskiego 2 30-688 Kraków - Szpital Uniwersytecki w Krakowie,
Oddział Kliniczny Hematologii
ul M Kopernika 17 31-501 Kraków - Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku,
Klinika Hematologii i Transplantologii
ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk - Szpitale Pomorskie - Szpital Morski im. Polskiego Czerwonego Krzyża,
Oddział Hematologii i Transplantologii Szpiku
ul. Powstania Styczniowego 1, 81-519 Gdynia
Leczenie iMCD z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego przeciw interleukinie 6 otwiera przed pacjentami możliwość złagodzenia objawów choroby, poprawy funkcjonowania, jak również jakości ich życia. Dlatego tak ważne jest zwiększenie dostępu do nowoczesnej terapii i tym samym szans na powrót do zdrowia. Istotna jest również szybka, właściwa diagnoza, która pozwoli sprawnie uruchomić procedurę terapeutyczną.
Warto wspomnieć, że od 2018 r. obchodzony jest Światowy Dzień Choroby Castlemana, który przypada na 23 lipca. Jest to data nieprzypadkowa, gdyż w ten dzień Benjamin Castleman rozpoczął studium serii przypadków pacjentów z charakterystycznymi objawami, które zostały ostatecznie opublikowane w lipcu 1956 r. Ponadto, 23 lipca 2017 r. w czasopiśmie medycznym Blood, przedstawiono kryteria diagnostyczne dla idiopatycznej wieloośrodkowej choroby Castlemana. Te istotne wydarzenia stały się motorem do podejmowania działań edukacyjnych, poszukiwania skutecznych sposobów leczenia oraz wspierania chorych w walce z chorobą, a także wymiany doświadczeń pacjentów związanych z chorobą Castlemana.
Opracowano na podstawie:
Ostrowska, Beata & Romejko-Jarosińska, Joanna & Domańska-Czyż, Katarzyna & Walewski, Jan. (2021). Idiopathic multicentric Castleman disease: Pathogenesis, clinical presentation and recommendations for treatment based on the Castleman Disease Collaborative Network (CDCN). Acta Haematologica Polonica. 52. 29-37. 10.5603/AHP.2021.0005.
PL-SIL-2200003
