Są to leki, które hamują działanie nieprawidłowego białka (kinazy tyrozynowej), które powstaje z powodu obecności w komórce nieprawidłowego genu (BCR/ABL) – patrz O chorobie – schemat. Dzięki tak precyzyjnemu mechanizmowi działania leki te łączą w sobie dwie cechy: bardzo wysoką skuteczność działania przy niewielkich działaniach niepożądanych. Obecnie inhibitory kinazy tyrozynowej stanowią podstawę leczenia, zaś inne leki i procedurę przeszczepienia szpiku stosuje się jedynie w rzadkich, wybranych przypadkach.
Inhibitory kinazy tyrozynowej
Obecnie w Polsce jest dostępnych i stosowanych 5 leków z tej grupy – są to imatynib, lek pierwszej generacji, dazatynib, nilotynib i bosutynib – leki drugiej generacji oraz ponatynib – lek 3. generacji. Wszystkie te leki są w formie tabletek do codziennego przyjmowania doustnego. Leczenie to prowadzi się w ramach poradni hematologicznych.
W chwili obecnej w Polsce leczenie przewlekłej białaczki szpikowej rozpoczyna się od imatynibu. Leczenie to włącza się od razu po uzyskaniu wyników badań genetycznych, które potwierdzają chorobę. Kiedy choroba jest rozpoznana w fazie przewlekłej (a jest to zdecydowana większość przypadków), dawka leku wynosi 400 mg/dobę. Jeśli rozpoznana zostanie faza akceleracji (przyspieszenia) to dawka leku wynosi 600 mg/dobę, a w przypadku fazy blastycznej 800 mg/dobę.
Lek ten przyjmuje się codziennie, bez żadnych przerw! Jeśli leczenie jest skuteczne, dochodzi do stopniowej normalizacji wyniku morfologii krwi i ustąpienia objawów, o ile takie występowały na początku choroby. Jednak najważniejsze dla oceny skuteczności leczenia są badania genetyczne (cytogenetyka, do której trzeba wykonać biopsję szpiku oraz badania genetyczne z krwi obwodowej). Są one powtarzane na początku najczęściej co 3 miesiące, potem nieco rzadziej. W badaniach tych powinno stopniowo – w ciągu kilku miesięcy – dojść do znacznego zmniejszenia liczby komórek nowotworowych – czyli tych z chromosomem Philadelphia (odpowiedź cytogenetyczna) oraz do zmniejszenia ilości nieprawidłowego genu BCR/ABL (odpowiedź molekularna). Odpowiedź molekularna wyrażana jest w ułamkach wyrażających logarytmiczną skalę zmniejszenia ilości BCR-ABL. Bardzo ważna jest odpowiedź molekularna w pierwszym roku leczenia, oceniana co 3 miesiące. Im głębsza odpowiedź molekularna, tym większe szanse na poprawę rokowania. Bardzo głębokie odpowiedzi (BCR-ABL <0,01%) utrzymujące się co najmniej przez kilka lat dają szansę na próbę odstawienia leku – jest to obecnie rutynowe podejście terapeutyczne. Przez ostatnie kilka lat trwały badania związane z odstawieniem – wieloletnie obserwacje wykazały, że utrzymanie głębokiej odpowiedzi mimo odstawienia leku jest możliwe u ok. 50% chorych. U drugiej połowy chorych odsetek BCR-ABL wzrośnie i wówczas trzeba wrócić do leczenia. W trakcie procesu odstawienia leku stopień odpowiedzi jest monitorowany początkowo 1x w miesiącu, zatem jest to procedura w pełni kontrolowana.
Jeśli na podstawie wyników badań genetycznych lekarz stwierdzi, że chory nie osiągnął odpowiedzi na leczenie lub w trakcie leczenia doszło do pogorszenia choroby odstawia się imatynib i włącza się leki drugiej generacji: dazatynib, nilotynib lub bosutynib.
Leki te to inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji, gdyż charakteryzują się znacznie silniejszym działaniem od imatynibu i dzięki temu pozwalają opanować chorobę u części osób, u których leczenie imatynibem było nieskuteczne. W Polsce leki te stosuje się w dwóch sytuacjach: gdy leczenie imatynibem jest nieskuteczne oraz gdy u chorego występują znaczne działania niepożądane po stosowaniu imatynibu. (Leki te zostały również zarejestrowane do stosowania od początku choroby, jednak w Polsce nie są refundowane w tym wskazaniu).
Wszystkie leki są traktowane równorzędnie, czyli żaden z nich nie ma przewagi nad drugim. O wyborze konkretnego leku może zadecydować obecność innych chorób (dazatynib nie jest zalecany u osób, u których stwierdzono płyn w jamie opłucnej oraz u osób z zastoinową niewydolnością krążenia, z kolei nilotynib nie jest zalecany u osób z niekontrolowaną cukrzycą, ciężką chorobą wątroby czy też po przebyciu ostrego zapalenia trzustki, zaś bosutynib nie jest zalecany u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego).
Ponatynib jest lekiem 3. generacji, wykazującym najsilniejsze spośród wszystkich inhibitorów działanie. Jest on zarezerwowany dla chorych, u których stosowano co najmniej 2 leki (imatynib i któryś z inhibitorze 2. generacji) oraz w przypadku wykrycia mutacji T315I (czytaj niżej).
Ponadto u niektórych pacjentów stwierdza się dodatkowe mutacje, czyli zmiany w nieprawidłowym genie odpowiedzialnym za chorobę: BCR/ABL. Badanie w tym kierunku jest bardzo żmudne, przeprowadzane w najbardziej doświadczonych laboratoriach, a wykonuje się je, jeśli chory nie reaguje na lek. Uważa się, że wystąpienie takich mutacji odpowiada u części osób za brak reakcji na leczenie imatynibem. Wiadomo obecnie, że przy niektórych mutacjach skuteczny będzie dazatynibw innych bosutynib, a przy innych nilotynib. Żaden z inhibitorów 2. generacji nie jest skuteczny w przypadku mutacji T315I – w takiej sytuacji stosuje się tylko ponatynib.
Jeśli żadne z powyższych okoliczności nie wystąpiły lekarz ma dowolność w wyborze preparatu 2. generacji.
Jeśli drugi lek nie zadziała choremu podaje się ponatynib. Stosowanie innego leku 2. generacji nie jest zalecane. Europejskie zalecenia wskazują, że w takiej sytuacji należy rozważyć przeszczepienie szpiku u wszystkich pacjentów, którzy ze względu na wiek mogą być poddani tej procedurze (patrz niżej).
Inaczej sytuacji wygląda w przypadku nietolerancji leków – czyli bardzo nasilonych działań niepożądanych – wówczas można zmienić jeden lek na inny.
Leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej zdecydowanie poprawiły rokowanie chorych – większość pacjentów (ok. 90%) uzyskuje odpowiedź na leczenie, a długość życia chorych być może nie będzie się różniła statystycznie od długości życia ludzi nieobarczonych tą chorobą. Najnowszym trendem jest próba odstawienia leku – nie mówimy tu o wyleczeniu z choroby (nigdy nie wiem, czy nie nawróci), ale do tego wymagane jest kilka lat bardzo głębokich odpowiedzi molekularnych. Dlatego kluczowe jest, aby pacjent nie odstawiał tych leków, a także, aby przestrzegał ich regularnego przyjmowania, aby w przyszłości spróbować odstawienia. Dlatego każdy, kto rozpoczyna leczenie, musi pamiętać, że będzie je przyjmował przez wiele lat, czasami do końca życia.
Zdecydowana większość chorych leczonych tymi lekami może prowadzić normalne życie, najczęściej takie, jak przed rozpoznaniem choroby. Oczywiście, jak po każdym leku, mogą wystąpić działania niepożądane, jednak najczęściej są one łagodne i często przemijające. Warto je zgłaszać lekarzowi hematologowi, który postara się pomóc, gdyż za wszelką cenę należy uniknąć sytuacji, w której chory odstawi leki z tego powodu. Najczęstsze działania niepożądane to zmiany skórne (wysypki), bóle brzucha, bóle kostne, bóle głowy, biegunki. Charakterystycznym działaniem dazatynibu jest zatrzymywanie wody w organizmie i dosyć często objawia się ono występowaniem płynu w jamie opłucnej, a także obrzękami. W przypadku nilotynibu i ponatynibu obserwowane są w badaniach kontrolnych wzrost enzymów trzustkowych i wątrobowych oraz zwiększone ryzyko powikłań miażdżycy (choroba niedokrwienna serca, udary mózgu, niedokrwienie kończyn dolnych). Charakterystycznym działaniem niepożądanym bosutynibu są biegunki, najczęściej występujące tylko na początku leczenia.
Chorzy przyjmujący inhibitory kinazy tyrozynowej nie muszą szczególnie modyfikować diety, choć wydaje się, że należy ograniczać spożywanie soku z grejpfrutów, gdyż może on mieć wpływ na przemiany leku w organizmie.
Odrębnym problemem są interakcje z innymi przyjmowanymi lekami. Niektóre preparaty są niezalecane, gdyż mogą wpływać na przemiany inhibitorów kinazy tyrozynowej w organizmie, powodując zwiększenie lub zmniejszenie ich stężenia. Dlatego należy zawsze informować lekarzy innych specjalności o przyjmowanych lekach z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, co pozwoli dobrać leczenie nie kolidujące z leczeniem przewlekłej białaczki szpikowej.
Asciminib
Od niedawna zarejestrowany został zupełnie nowy lek w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej o innym mechanizmie działania niż inhibitory kinazy tyrozynowej. Od 1 listopada 2023 jest on również refundowany w Polsce. Asciminib również działa na aktywną kinazę BCR-ABL, jednak przyłącza się do niej w zupełnie innym miejscu i powoduje jej „wyłączenie”. Asciminib jest lekiem podawanym doustnie 2x na dobę. Jest on zarezerwowany dla chorych, u których nieskuteczne było leczenie imatynibem i którymś z inhibitorów 2. generacji.
Interferon
Jest to lek, który budową przypomina białko naturalnie występujące w organizmie człowieka. Jego działanie jest różnorakie, wiadomo, że odgrywa dużą rolę w pobudzaniu układu odpornościowego, szczególnie w zwalczaniu infekcji wirusowych, może hamować także nadmierne namnażanie się komórek. Jest on stosowany w wielu różnych chorobach nowotworowych, ale najczęściej z ograniczonym skutkiem. W przypadku przewlekłej białaczki szpikowej był on powszechnie stosowany u chorych przed wynalezieniem inhibitorów kinazy tyrozynowej i, w przeciwieństwie do Hydroksymocznika (patrz niżej), udawało się uzyskać remisję choroby, jednak tylko u ok. 20 % chorych. Obecnie stosowany jest tylko u kobiet planujących ciążę i w ciąży (patrz niżej). Lek ten przyjmuje się w postaci podskórnych iniekcji raz w tygodniu. Przyjęcie leku wiąże się z różnymi działaniami niepożądanymi, w tym z objawami przypominającymi infekcję wirusową (gorączka, dreszcze, bóle kostno-mięśniowe, bóle głowy itp.) mogą także wystąpić zaburzenia nastroju, a nawet depresja.
Hydroksymocznik
Hydroksymocznik, lek znany i stosowany od wielu lat, stanowił podstawę leczenia przewlekłej białaczki szpikowej przed wynalezieniem leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej. Jego działanie polega na zmniejszeniu liczby białych krwinek, ale też powoduje zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i płytek krwi. Działanie to jest ściśle objawowe, czyli może jedynie łagodzić i nieco spowalniać przebieg choroby. Obecnie stosowany jest rzadko. Najczęściej stosowany na początku leczenia, zwłaszcza przy bardzo dużej liczbie białych krwinek, kiedy jeszcze nie ma wyników badań molekularnych pozwalających włączyć imatynib (od kilku dni do max. kilku tygodni)
Chemioterapia wysokodawkowa
Jest to klasyczna chemioterapia analogiczna do tej stosowanej w ostrej białaczce. Stosuje się ją rzadko, wyłącznie u chorych w fazie blastycznej choroby, czyli u chorych, u których doszło do progresji choroby, mimo stosowanego leczenia lub u chorych, u których choroba została rozpoznana w tej fazie. Specyfika tego leczenia (leki wchodzące w skład chemioterapii, działania niepożądane itp.) zostały opisane w zakładce Ostre białaczki.
Przeszczepienie szpiku od dawcy
W chwili obecnej uważa się, że jest to jedyna metoda trwałego wyleczenia choroby. Przed wynalezieniem leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej byli do niej kwalifikowani wszyscy chorzy, których stan biologiczny pozwalał na przeprowadzenie tej procedury (szczególnie ludzie młodzi). Procedura ta jednak obarczona jest tak dużym ryzykiem ciężkich powikłań (w tym niestety śmiertelnych), że w chwili obecnej są do niej kwalifikowani jedynie wybrani chorzy. Według najnowszych zaleceń ekspertów europejskich przeszczepienie szpiku powinno być rozważone u chorych opornych na co najmniej dwa leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, a także w przypadku wystąpienia fazy akceleracji i fazy blastycznej (o ile oczywiście ich stan biologiczny pacjenta na to pozwala).
Sytuacja szczególna – ciąża
Przewlekła białaczka szpikowa dotyczy również młodych ludzi i z tego względu istotnym zagadnieniem jest chęć posiadania dzieci przez pacjenta/pacjentkę.
W przypadku mężczyzn nie udowodniono, aby przyjmowanie leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej miało jakikolwiek negatywny wpływ na prokreację i lekarz nie musi modyfikować terapii.
W przypadku kobiet wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej mogą uszkadzać płód, dlatego nie mogą być stosowane w czasie ciąży. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Plany posiadania potomstwa powinny być zawsze omówione z lekarzem prowadzącym. Optymalnie planowanie ciąży powinno mieć miejsce co najmniej dwa lata po uzyskaniu remisji choroby. Odstawia się wówczas lek na okres starań o dziecko do zakończenia ciąży. W przypadku, jeśli choroba jest aktywna w czasie ciąży (np. została dopiero wówczas rozpoznana lub ciąża była nieplanowana), w leczeniu można bezpiecznie zastosować interferon.
Więcej informacji na temat choroby znajduje się w zakładce: Przewlekła białaczka szpikowa.
