Pamiętam dwóch, którzy zmarli, po powikłaniach zakrzepowych, po transplantacjach wątroby z powodu późno rozpoznanej zakrzepicy. Zakrzepica żylna w przebiegu nocnej napadowej hemoglobinurii występuje często w tzw. nietypowych miejscach, na przykład w żyłach wątrobowych, żyle wrotnej, żyłach krezkowych, żyle śledzionowej, zatokach żylnych mózgu. Zwykle objawia się nagłymi burzliwymi powikłaniami, takimi jak silne bóle brzucha, szybko powiększająca się wątroba. U chorych na PNH może również wystąpić zakrzepica tętnic. Zorientowałem się, że mamy oto jednego, drugiego pacjenta, pozostawionego bez rozpoznania, że w ogóle hematolodzy nie kojarzą jej objawów. W naszej Klinice mamy dziś dużą satysfakcję, bo udoskonalenie diagnostyki w kierunku wykrywania PNH oraz wprowadzenie programu lekowego z nowoczesnym ekuzulimabem dało tym pacjentom szansę.
Definicja choroby rzadkiej w Polsce, podobna jak ta obowiązująca w innych krajach europejskich, to występowanie jej u 5 na 10 000 mieszkańców. Każdy nowy lek tzw. sierocy opracowany dla tych niewielu chorych zmienia ich sytuację diametralnie - poprawia jakość życia, często wydłuża czas przeżycia, co często graniczy z cudem. A ten cud wynika z postępu w dziedzinie badań nad chorobami rzadkimi i ultrarzadkimi oraz leków opracowywanych na ich podstawie. To tutaj dostrzega prawdziwy postęp medycyny prof. Windyga – w nowych lekach w chorobach rzadkich.
Leczone ekuzulimabem PNH oraz ultrarzadki atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy aHUS pochodzą z długiej listy chorób, które swój światowy dzień mają co roku ostatniego dnia lutego, a które pojawiają się w nazwach stowarzyszeń, fundacji i towarzystw działających na rzecz chorych, krajowych forum i federacji oraz w planach ministerstw zdrowia. Te dwie łączy niekontrolowana aktywacja układu dopełniacza, będącego częścią układu immunologicznego – mówi prof. Jerzy Windyga, członek Zespołu Koordynacyjnego ds. leczenia Nocnej Napadowej Hemoglobinurii, powołanego w 2018 r. przez prezesa NFZ do kwalifikowania do terapii w ramach programu lekowego, badacz problemu.
PNH rozpoznawana jest najczęściej u pacjentów młodych (mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi około 30 lat), bez leczenia niestety wielu z nich umiera – komentuje profesor. Występowanie choroby szacuje się na 1,3/mln osób/rok. Mniej więcej co trzeci pacjent umrze w ciągu 5 lat od rozpoznania, jeżeli będzie leczony tylko objawowo, czyli bez wdrażania nowoczesnego leczenia.
U chorych na PNH wywołaną w nieznanym mechanizmie mutacją nabytą określonego genu - występują trzy rodzaje objawów klinicznych obecnych w różnym nasileniu, takich jak hemoliza, ściśle skorelowane z jej nasileniem zaburzenia zakrzepowe - najczęstsza przyczyna zgonów w PNH (częstość epizodów zakrzepowych jest wysoka: według różnych danych co najmniej jeden wystąpił u 29–44% chorych) - oraz zaburzenia wynikające z niewydolności szpiku, obecne u części pacjentów z klonem PNH. Wyróżnia się trzy postacie tej choroby: klasyczną PNH, klon PNH towarzyszący niewydolności szpiku oraz subkliniczną postać PNH – wyjaśnia profesor. Mutacja genu powoduje ekspansję komórek potomnych pozbawionych cząsteczek glikozylofosfatydyloinozytolu, stanowiącego kotwicę dla wielu białek błonowych, m.in. związanych za jego pośrednictwem z błoną komórkową białek o różnej funkcji, w tym dwóch białek pełniących funkcję regulującą aktywację dopełniacza: CD55 oraz CD59. Ich niedobór lub całkowity brak na erytrocytach prowadzi do już wymienionych objawów klinicznych: przewlekłej wewnątrznaczyniowej hemolizy, epizodów hemoglobinurii oraz zakrzepicy.
W 2007 r. Komisja Europejska dopuściła do obrotu w leczeniu PNH ekulizumab, lek o bardzo ciekawym mechanizmie działania – komentuje profesor Windyga. To nie jest leczenie przyczynowe hemoglobinurii, jest to leczenie objawowe, ale bardzo skuteczne – mówi. Lek, efektywny w ograniczaniu objawów klasycznej postaci PNH, u większości pacjentów znacząco poprawia jakość ich życia. Jest on rekombinowanym monoklonalnym przeciwciałem, które wiąże się z ludzkim białkiem C5 dopełniacza i hamuje końcową fazę aktywacji dopełniacza. Wprowadzenie go do leczenia w znacznym stopniu zapobiega kaskadzie objawów chorobowych wynikających z hemolizy wewnątrznaczyniowej, w tym zagrażających życiu zakrzepicy i niewydolności nerek. Podaje się go przede wszystkim chorym, którzy wymagają bardzo częstych przetoczeń kkcz oraz u których obserwowano zagrażające życiu epizody zakrzepowe.
PNH w ostatnich latach wzbudza ogromne zainteresowanie hematologów, zwłaszcza badających jej podłoże (układ dopełniacza) i możliwości terapeutyczne chorób związanych z niewydolnością szpiku: anemii aplastycznej AA i zespołu mielodysplastycznego MDS. - Blokowanie przewlekłej, niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza, prowadzącej bezpośrednio do uszkodzenia układowego śródbłonka, aktywacji płytek krwi i leukocytów, uszkodzenia mikronaczyniowego i niedokrwienia wielu organów, a w konsekwencji do nagłego, postępującego upośledzenia nerek, ciężkich powikłań neurologicznych, jest też również wykorzystywane we wspomnianym już leczeniu pacjentów z aHUS – wyjaśnia prof. Windyga. Okazuje się, że ci pacjenci, dotąd leczeni wymianą osocza, przewlekłą dializą lub przeszczepem nerki, mogą być skutecznie leczeni ekuzulimabem.
Rawulizumab, interesująca modyfikacja ekulizumabu, w jego cząsteczce wprowadzono bardzo subtelne zmiany, których konsekwencje są niezwykle istotne. Te modyfikacje powodują zmianę powinowactwa do pewnych receptorów, co z kolei zapewnia wydłużenie się czasu półtrwania leku w organizmie. Lek działa przez 8 tygodni, a nie przez 2, co oczywiście ma dla pacjenta ogromne znaczenie. Rawalizumab jest, jak ekulizumab, inhibitorem układu dopełniacza, ciałem monoklonalnym zbudowanym tak, aby przyłączało się do białka C5, należącego do układu dopełniacza, tym samym blokuje jego działanie – i objawy. W opublikowanych w 2019 r. dwóch badaniach tzw. non inferiori wykazano, że jest co najmniej tak skuteczny, jak ekulizumab pod względem hamowania rozpadu krwinek czerwonych, przy podobnych działaniach niepożądanych. Toczą się badania nad formą podskórną, co byłoby prawdziwym przełomem z punktu widzenia jakości życia pacjentów.
Zarówno ekulizumab, jak rawalizumab zmniejszają ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Co do skuteczności leczenia niewydolności szpiku, to sytuacja jest bardziej złożona. Mianowicie w formie klasycznej nocnej napadowej hemoglobinurii szpik nie jest upośledzony, zdecydowana większość pacjentów odnosi korzyść z leczenia tymi lekami - nie ma objawów, nie ma zakrzepicy. Natomiast wielu pacjentów z inną postacią choroby niż klasyczna ma w jakimś stopniu upośledzoną funkcję szpiku - i tu te leki nie pomogą, szpik pozostaje uszkodzony. Natomiast czasami podanie tego leku pacjentom z niewydolnością szpiku i z hemolizą, przyhamowuje ją. Wprawdzie nie są wyleczeni, nadal mają niedokrwistość, ale mogą żyć bez konieczności otrzymywania przetoczeń krwi. To jest z medycznego punktu widzenia sukces – nie trzeba ich hospitalizować, nie trzeba toczyć krwi, spada ryzyko powikłań itd.
Nie możemy myśleć prymitywnie, że jak coś występuje w milionach, to nas interesuje, a jak coś jest ultrarzadkie, to nie jest warte uwagi – sądzi prof. Windyga. Jeśli medycyna ma się rozwijać, to wszystko jest ważne: rola pojedynczych białek, molekularnych elementów mechanizmów czy układów, jak ta opisana w rzadkich chorobach krwi - układu dopełniacza.
