Co to jest histiocytoza?
Histiocytoza to choroba znana od ponad 100 lat. Na początku ubiegłego stulecia opisano kilka serii przypadków niezwykłych chorób pojawiających się u dzieci: choroby Handa-Schullera-Christiana, charakteryzującej się m.in. charakterystycznymi zmianami w kościach, wytrzeszczem gałek ocznych i nadmiernym pragnieniem z wytwarzaniem dużych ilości moczu, oraz chorobą Letterera-Siwe charakteryzującą się ciężkim, często prowadzącym do śmierci przebiegiem z typowymi zmianami nie tylko w kościach, ale i w skórze, wątrobie czy śledzionie.
W latach 50-tych XX wieku zorientowano się, że choć te dwie choroby mają różny przebieg kliniczny, zmiany w tkankach obserwowane w ich przebiegu pod mikroskopem wyglądają tak samo. Zmiany te, nazywane naciekami, stanowią nagromadzenie dużej liczby komórek układu odpornościowego, wśród których znaczący odsetek stanowią charakterystyczne komórki z jądrem komórkowym przypominającym ziarno kawy. Wtedy też nazwano tę chorobę histiocytozą X, od nazwy komórek widocznych w zmianach chorobowych (histiocyty) i nieznanego punktu wyjścia (X). W kolejnych latach, kiedy lepiej poznano mechanizm powstawania choroby, wprowadzono podział zaburzeń histiocytarnych w zależności od typu nagromadzonych komórek.
Obecnie pod wspólną nazwą histiocytozy kryją się histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH, ang. Langerhans cell histiocytosis), grupa histiocytoz z innych komórek niż komórki Langerhansa (np. choroba Niemana-Picka czy zespół niebieskich histiocytów) oraz złośliwe zaburzenia histiocytarne (np. choroba Erdheima-Chestera). Oznacza to, że histiocytoza to nie jedna choroba, a zróżnicowana grupa mniej lub bardziej złośliwych chorób cechujących się powstawaniem nieprawidłowych nacieków komórkowych w różnych tkankach. W dalszej części artykułu skupimy się na histiocytozie z komórek Langerhansa.
Zbuntowane komórki układu odpornościowego
Komórki Langerhansa to znajdujące się w skórze komórki układu odpornościowego o charakterystycznym, gwiaździstym lub drzewkowatym kształcie. Ich nazwa pochodzi od nazwiska Paula Langerhansa, studenta medycyny, który w połowie XIX wieku opisał charakterystyczne komórki naskórka, które uznał wtedy za komórki nerwowe. Dziś wiemy, że komórki te nie mają wiele wspólnego z układem nerwowym. Wywodzą się one ze szpiku kostnego, skąd migrują do tkanek obwodowych, np. do skóry. Są one jednym z typów komórek układu odpornościowego, a ich główną funkcją jest „badanie” otoczenia pod kątem obecności potencjalnie groźnych antygenów, alarmowanie układu odpornościowego o potencjalnym zagrożeniu i zainicjowanie aktywacji swoistej odpowiedzi immunologicznej. Można je zatem porównać do strażników wypatrujących zagrożenia i alarmujących siły zbrojne (czyli nasz układ odpornościowy) w przypadku ataku nieprzyjaciela (np. bakterii czy wirusów).
Cechą charakterystyczną zmian obserwowanych w przebiegu histiocytozy z komórek Langerhansa jest pojawienie się nacieków złożonych z różnych komórek układu odpornościowego. W skład tych nacieków wchodzą nieprawidłowe komórki Langerhansa, w których doszło do mutacji jednego z genów odpowiedzialnych za regulację podziałów komórkowych. Najczęściej jest to mutacja genu BRAF, tego samego, który jest współodpowiedzialny za powstanie niektórych nowotworów, np. czerniaka, raka jelita grubego czy białaczki włochatokomórkowej. Taki zmutowany gen pozwala komórce dzielić się szybciej i bez kontroli z zewnątrz, co powoduje nagromadzenie się komórek o zaburzonej funkcji i tworzenie nacieków. Opisane tu cechy są typowe dla komórek nowotworowych (niekontrolowany wzrost) i dlatego wielu ekspertów uważa, że histiocytoza jest rodzajem choroby nowotworowej układu krwiotwórczego.
Epidemiologia
Histiocytoza z komórek Langerhansa to choroba rzadka, a rzeczywista częstość występowania nie jest dokładnie określona, ponieważ uważa się, że w wielu przypadkach choroba pozostaje nierozpoznana, co może zaniżać statystyki. Szacuje się, że na ten typ histiocytozy zapada 3-5 dzieci na milion i 1-2 dorosłych na milion. Chorobę tę najczęściej rozpoznaje się u małych dzieci (pomiędzy 1 a 3 rokiem życia). Występuje ona nieznacznie częściej u chłopców niż u dziewcząt (w stosunku 1,2:1)
Objawy histiocytozy z komórek Langerhansa
Objawy choroby zależą od tego, jakie narządy i tkanki zostały zajęte przez nieprawidłowe komórki. U ponad połowy pacjentów choroba ogranicza się do jednego narządu, najczęściej do kości. U pozostałych chorych nacieki obserwowane są w różnych tkankach. U ponad trzech czwartych pacjentów choroba zajmuje kości. Rzadziej zajęte są skóra (ok 40%), węzły chłonne (ok. 20%), wątroba, śledziona, błony śluzowe, płuca czy ośrodkowy układ nerwowy. U dzieci poniżej trzeciego roku życia choroba ma częściej charakter rozsiany i obejmuje wiele narządów. Starsze dzieci i dorośli częściej zgłaszają się z zajęciem tylko jednego narządu lub tkanki.
Do najczęściej obserwowanych objawów u osób dorosłych zalicza się:
• wysypki skórne,
• duszność,
• nadmierne pragnienie z towarzyszącym mu wydalaniem nadmiernych ilości moczu (moczówka),
• ból kości,
• powiększenie węzłów chłonnych,
• utratę masy ciała,
• gorączkę,
• przerost dziąseł
• zaburzenia pamięci.
Objawy te są niecharakterystyczne i mogą towarzyszyć wielu innym chorobom, dlatego choroba często pozostaje nierozpoznana przez długi czas. Szacuje się, że od pierwszych objawów do postawienia ostatecznego rozpoznania mija często 5-20 lat.
Jak wspomniano wyżej choroba najczęściej lokalizuje się w kościach. U dzieci najczęściej zajęte są kości czaszki (40%), a także kości udowe, ramienne, żebra i kręgi. U dorosłych natomiast najczęściej zajęta jest żuchwa (30%), rzadziej kości czaszki (ok. 20%), miednica i kości kończyn. Zmiany mogą być bolesne, ale mogą też nie dawać żadnych objawów. Zwykle podczas badania można zauważyć, że w okolicy zmiany skóra jest uniesiona, miękka i tkliwa. W zależności od lokalizacji zmiany kostne mogą negatywnie wpływać na sąsiadujące tkanki. Na przykład zmiany w jamie ustnej mogą prowadzić do wypadania zębów, a zmiany w kościach czaszki mogą powodować drgawki, utratę słuchu czy nawracające zapalenie ucha.
Prawie połowa chorych cierpi na różnego typu wysypki skórne. Są one szczególnie częste u małych dzieci. Wysypka może przypominać zakażenie grzybicze, ale może też przybierać postać brązowych lub fioletowawych grudek. Taka wysypka, szczególnie u małych dzieci, może zostać omyłkowo uznana za pieluszkowe zapalenie skóry lub infekcję grzybiczą.
Od objawu do rozpoznania czyli diagnostyka histiocytozy
Jak wspomniano wyżej w podrozdziale dotyczącym epidemiologii, w wielu przypadkach choroba pozostaje nierozpoznana. Wynika to przede wszystkim z faktu, że histiocytoza z komórek Langerhansa jest chorobą o bardzo zróżnicowanym przebiegu, przebiegająca z zajęciem bardzo różnych narządów. Oznacza to, że dwóch pacjentów z rozpoznaniem tej samej choroby, ale naciekami o innej lokalizacji, będzie miało zupełnie inny przebieg i objawy. Na przykład, pacjent z zajęciem płuc może skarżyć się na przewlekły, suchy kaszel, duszność i ból w klatce piersiowej, podczas gdy inny chory, u którego zmiany zlokalizowane są w kościach i ośrodkowym układzie nerwowym, może skarżyć się na bóle w obrębie twarzoczaszki, wypadanie zębów i zaburzenia pamięci i funkcji poznawczych (demencję). Ponadto histiocytoza jest chorobą bardzo rzadką, co jeszcze bardziej utrudnia postawienie prawidłowego rozpoznania.
Podejrzenie histiocytozy wysuwa się najczęściej w przypadku wykrycia typowych zmian w kościach. Zmiany te mają charakterystyczny wygląd w badaniach radiologicznych, dzięki czemu prześwietlenie zajętego obszaru może nasunąć podejrzenie choroby. Rozpoznanie choroby wymaga jednak pobrania biopsji zajętej tkanki i przeprowadzenia badania histopatologicznego, w którym uwidocznione zostaną nieprawidłowe komórki Langerhansa. Odróżnienie histiocytozy z komórek Langerhansa od pozostałych zaburzeń histiocytowych opiera się przede wszystkim na odróżnieniu typu nieprawidłowych komórek tworzących nacieki w tkankach. Z uwagi na to, że u większości pacjentów choroba powstaje w wyniku mutacji genu BRAF, w diagnostyce choroby wykorzystuje się także badanie w kierunku tej mutacji.
Leczenie histiocytozy z komórek Langerhansa
Jak wspomniano wyżej, eksperci wciąż spierają się, czy histiocytoza jest chorobą nowotworową czy autoimmunologiczną. Coraz więcej danych, w tym obecność typowej mutacji onkogennej obserwowanej w innych rodzajach nowotworów, wskazuje na to, że bliżej jej do chorób nowotworowych. Nie dziwi więc, że standardem postępowania w histiocytozie z komórek Langerhansa jest długotrwała, wielomiesięczna chemioterapia. Znacząco poprawia ona rokowanie pacjentów i zmniejsza ryzyko nawrotu choroby. U pacjentów z nawrotową histiocytozą stosuje się także przeszczepienie szpiku. Ponadto, w badaniach klinicznych testuje się obecnie nowe leki, które celują w mutację odpowiedzialną za powstanie choroby, jednakże na ostateczne wyniki tych badań musimy jeszcze poczekać.
Podsumowanie
Po ponad 100 latach od odkrycia, histiocytoza przestała być określana tajemniczym „X” i stała się grupą chorób o podobnej patogenezie, ale różnym przebiegu. I choć nasza wiedza na temat biologii histiocytozy z komórek Langerhansa jest coraz większa, ta niegdyś tajemnicza choroba wciąż wymyka się klasyfikacjom a jej wyleczenie nadal pozostaje dużym wyzwaniem dla lekarzy.
Bibliografia:
1. McClain K, Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of Langerhans cell histiocytosis, Newburger P, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com (ostatni dostęp 14 lutego 2019)
2. Allen CE, Merad M, McClain K, Langerhans-Cell Histiocytosis, N Engl J Med 2018;379:856-68
