Mucositis u pacjentów onkologicznych

Najczęściej spotykanymi „stomatologicznymi” powikłaniami terapii przeciwnowotworowej  są zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej, określane ogólnie jako mucositis. Mucositis określane jest jako uszkodzenie bariery śluzówkowej (ang. mucosal barier injury – MBI), zlokalizowane w obrębie jamy ustnej – oral MBI (OMBI), bądź w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego -gut MBI (GMBI). Ocenia się, że powikłanie to występuje u ponad 85% pacjentów leczonych za pomocą radioterapii w przebiegu nowotworów głowy i szyi, u ponad 75% pacjentów po transplantacji komórek macierzystych szpiku oraz u 40% pacjentów poddawanych chemioterapii w przebiegu guzów litych

Uszkodzenie błony śluzowej objawia się bólem, rumieniem, obrzękiem i owrzodzeniami. W złożonym obrazie klinicznym OM występują również zaburzenia smaku wynikające z uszkodzenia receptorów smaku, zaburzenia funkcjonowania gruczołów ślinowych i suchość, uszkodzenie tkanek zmineralizowanych zębów, osteoradionekroza, zwłóknienia mięśni twarzy, opóźnione wyrzynania zębów, hipoplazja szkliwa i zębiny,  wybroczyny i krwawienia spowodowane małopłytkowością oraz objawy zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych, do których predysponuje zaburzona flora fizjologiczna, neutropenia, immunosupresja. Konsekwencją tych objawów są trudności w przyjmowaniu pokarmów i płynów doustnie. W przebiegu ciężkiego zapalenia może dochodzić do niedożywienia i skrajnego wyniszczenia, ciężkich zaburzeń elektrolitowych, masywnego krwawienia, perforacji czy ogólnoustrojowych zakażeń w okresie neutropenii.

Nasilenie efektów ubocznych leczenia onkologicznego zależy od zastosowanego protokołu leczenia. Istotnymi są: rodzaj i dawka chemioterapeutyków, rodzaj i dawka napromieniania oraz skojarzenie obu metod leczenia. Duża wrażliwość komórek nabłonkowych błony śluzowej na cytotoksyczne działanie chemioterapii i napromieniania wynika z szybkiego tempa namnażania się i podziałów
w porównaniu z komórkami innych narządów. Wszystkie rodzaje cytostatyków stosowanych w terapii onkologicznej mogą wywołać objawy mucositis. Najczęściej obserwuje się to powikłanie po podaniu fluorouracylu, metotreksatu, doksorubicyny, aktynomycyny D, melfalanu, cytarabiny, cyklofosfamidu, bisulfanu, cisplatyny i winblastyny. Okazało się również, że u pacjentów będących nosicielami wirusa Herpes simplex mucositis ma ostrzejszy i dłuższy przebieg

Patofizjologia zmian w przebiegu mucositis

Mucositis pojawia się już w kilka dni po rozpoczęciu leczenia przeciwnowotworowego. Przebieg powikłań w obrębie błony śluzowej podzielono na 4 fazy: zapalną, nabłonkową, wrzodziejąco-bakteryjną i gojenia.

W fazie zapalnej istotną rolę odgrywa pogłębiająca się neutropenia, spadek liczby granulocytów i wzrost uwalniania cytokin (interleukina 1- IL-1, czynnik martwicy nowotworów alfa – TNFα, interferon gamma – IFNγ). Zaburzeniu ulegają funkcje metaboliczne i czynnościowe komórek nabłonka, prowadząc do wzrostu ich przepuszczalności i zmian morfologicznych (zanik rąbka szczoteczkowego, wygładzenie kosmków, złuszczanie komórek, powstanie grubej, ale nie zapewniającej ochrony warstwy mukoidu).

W fazie nabłonkowej dochodzi do śmierci komórek warstwy podstawnej i braku regeneracji komórek dojrzałych nabłonka, jego ścieńczenia, martwicy i powstania ubytków w strukturze tkanki oraz nadżerek. Pogłębiająca się neutropenia dodatkowo sprzyja wtórnym zakażeniom wirusowym, bakteryjnym i grzybiczym w głębszych warstwach śluzówki.

Powstające owrzodzenia mogą być źródłem uogólnionego zakażenia. Sprawcami nadkażeń najczęściej są drobnoustroje fizjologicznej flory jamy ustnej ( Streptoccocus viridans, Candida albicans), jak również flora nietypowa dla danego odcinka przewodu pokarmowego ( Staphyloccocus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli). Bardzo często dochodzi do rozwoju kandydozy zanikowej lub rzekomobłoniastej w jamie ustnej o dużej oporności na leczenie przeciwgrzybicze. Zakażenia grzybicze dotyczą 85% pacjentów. W miarę normalizacji liczby leukocytów następuje gojenie zmian oraz odtworzenie struktury i funkcji nabłonka błony śluzowej. Uważa się, że obraz kliniczny jamy ustnej pacjenta jest wykładnikiem jego stanu ogólnego i nasilenia nieprawidłowości morfologii krwi.

Stopień nasilenia mucositis wg klasyfikacji CTCAE

Profilaktyka wystąpienia mucositis

Dotychczas nie udało się znaleźć uniwersalnego sposobu zapobiegania wystąpieniu zmian zapalnych w jamie ustnej w przebiegu chemio i radioterapii. Wszystkie związane z tym zagadnieniem opracowania wskazują natomiast jednoznacznie na rolę właściwej higieny jamy ustnej w profilaktyce leczenia tego powikłania.

Ocena stanu zdrowia jamy ustnej pacjenta zarówno przed rozpoczęciem leczenia choroby nowotworowej, jak i podczas prowadzenia terapii ma ogromne znaczenie, zwłaszcza dla lekarzy onkologów, którzy przed zastosowaniem leczenia powinni poinformować pacjenta o konieczności wykonania badania jamy ustnej w gabinecie stomatologicznym. Badający takiego pacjenta lekarz dentysta musi skupić się na likwidacji ognisk zakażenia, wyleczeniu ubytków próchnicowych, zmian okołowierzchołkowych, uzyskaniu remisji procesów zapalnych w przyzębiu, a także, jeżeli pacjent korzysta z uzupełnień protetycznych, ocenie ich funkcjonalności pod kątem obecności miejsc drażniących błonę śluzową.

W postępowaniu profilaktycznym OM istotne są: właściwa pielęgnacja i higiena jamy ustnej oraz uzębienia, stosowanie miękkich szczoteczek do zębów i ich regularna wymiana, usunięcie elementów urazowych, ograniczenie używania ruchomych uzupełnień protetycznych oraz czasowa rezygnacja z noszenia aparatów ortodontycznych, wyrównywanie zaburzeń krzepnięcia, łagodzenie suchości (preparaty sztucznej śliny, roztwory sody, pilokarpina, guma do żucia) oraz bólu (miejscowo krioterapia, czyli kostki lodu do ssania oraz roztwory lidokainy na błonę śluzową, a ogólnie morfina), odpowiednie żywienie (właściwa dieta płynna lub żywienie pozajelitowe),  unikanie pokarmów
i napojów gorących i drażniących, lepkich, zawierających cukry proste oraz wyrównywanie zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej. W przypadku wystąpienia dolegliwości bólowych u pacjentów poddawanych HSCT zalecane jest wprowadzenie ankiet regularnej oceny intensywności bólu oraz wprowadzenie specjalnych protokołów pielęgnacji i oceny stanu jamy ustnej w celu edukacji pacjenta, aby skutecznie zapobiegać objawom zapalenia i zmniejszać ich nasilenie.

Leczenie mucositis

Zaleca się stosowanie antyseptyków do płukania i pędzlowania błony śluzowej jamy ustnej w postaci barwników anilinowych (eozyna i pioktamina), 3% roztworu wody utlenionej H₂O₂,, soli fizjologicznej roztworu sody oczyszczonej, naparów ziołowych (rumianek, szałwia, kora dębu, malwa). Popularne preparaty zawierające chlorheksydynę nie są polecane w nasilonym mucositis ze względu na brak dodatnich efektów klinicznych (obserwowano nasilanie mucositis mimo redukcji flory bakteryjnej).

W przypadku pojawienia się zmian rumieniowych, nadżerkowych, owrzodzeń i nasilonych dolegliwości bólowych niezbędnym jest zastosowanie leków przeciwbólowych ogólnie i miejscowo (żel lignokainowy, chlorowodorek benzydaminy – Tantum Verde) oraz preparatów działających osłaniająco na błonę śluzową i ułatwiających gojenie (solcoseryl adhesive pasthe, siemię lniane, sukralfat). Silne dolegliwości bólowe ze strony jamy ustnej i przewodu pokarmowego mogą wymagać podania narkotycznych leków przeciwbólowych.

W przypadku hipofunkcji ślinianek stosuje się substytuty śliny (zawierające mucynę, karboksymetylocelulozę-Glandosane Spray, Saliment, Artisial) częste picie małymi łykami wody. W przypadku częściowo zachowanej funkcji wydzielniczej gruczołów ślinowych przyjmowanie pilokarpiny i preparatów stymulujących czynność wydzielniczą - bezcukrowe gumy do żucia, neostygmina, fizostygmina.

Najnowszymi osiągnięciami i najbardziej obiecującymi w zapobieganiu mucositis są czynniki wzrostowe: czynnik wzrostowy granulocytów - G-CSF oraz czynnik wzrostowy makrofagów- GM-CSF, przyspieszające odnowę układu granulocytarnego. Wiele oczekiwań w walce z mucositis  skierowano w stronę czynnika wzrostowego keratynocytów (KGF), czynnika wzrostowego transformującego beta (TGF β), interleukiny 11 (IL-11). Palifermina (KGF) zapobiega i łagodzi przebieg mucositis poprzez ochronne działanie na keratynocyty i komórki nabłonkowe poddane chemio- i radioterapii. Neumega (IL-11) hamuje wydzielanie cytokin prozapalnych. Zastosowanie molekularnych czynników wzrostowych miejscowo, w postaci płukanek jamy ustnej, poprawia stan błony śluzowej, ale w nie do końca wyjaśnionym mechamizmie

Teksty źródłowe:

1. Zmiany patologiczne w jamie ustnej u pacjentów poddanych terapii przeciwnowotworowej; Monika Kozarzewska, Marta Daszkiewicz, Dorota Olczak-Kowalczyk, Bożenna Dembowska-Bagińska^; Nowa Stomatologia 3/2009
2. Profilaktyka i leczenie zaburzeń przewodu pokarmowego towarzyszących chemioterapii i radioterapii; Barbara Nasiłowska-Adamska; Hematologia 2011, tom 2, nr 2
3. 3/Ocena stanu błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów leczonych radio− i chemioterapią; Marta Dyszkiewicz, Honorata Shaw; Dent. Med. Probl. 2009, 46.