Przewlekła niedokrwistość – potrzeba uniezależnienia od przetoczeń
U chorych na zespoły mielodysplastyczne (ang. myelodysplastic syndromes – MDS) często stwierdza się przewlekłą niedokrwistość, która jest związana z nieefektywną erytropoezą (proces tworzenia czerwonych ciałek krwi). W leczeniu przewlekłej niedokrwistości u chorych na MDS niskiego ryzyka stosuje się najczęściej leczenie wspomagające, m. in. przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych (KKCz). Doraźnie podnosząc stężenie hemoglobiny, poprawiają one samopoczucie pacjenta. Niestety przetoczenia masy erytrocytarnej mogą wiązać się też z powikłaniami (m. in. infekcyjnymi, reakcjami związanymi z przetoczeniem), stąd ich stosowanie ograniczone jest do sytuacji, kiedy przetoczenie jest niezbędne. Celem leczenia w zespołach mielodysplastycznych niskiego ryzyka jest zmniejszenie zależności od przetoczeń KKCz, a optymalnie – uniezależnienie od przetoczeń i poprawa jakości życia chorych. Przede wszystkim, pacjenci nie muszą być hospitalizowani, co jest szczególnie ważne obecnie w czasie pandemii, kiedy pogorszył się dostęp do leczenia szpitalnego i pojawiło zagrożenie zakażenia koronawirusem.
Czym jest niedokrwistość?
Niedokrwistość jest stanem, w którym dochodzi do spadku liczby krwinek czerwonych i stężenia hemoglobiny (Hb) – u kobiet <12 g/dl, a u mężczyzn – poniżej 13 g/dl. Ponieważ krwinki czerwone transportują tlen i dostarczają go do tkanek, u chorych cierpiących na niedokrwistość będą występowały objawy związane z niedotlenieniem, takie jak uczucie słabości, kołatania serca, gorszego samopoczucia, zaburzenia rytmu pracy serca. Przyczyną niedokrwistości może być nie tylko zespół mielodysplastyczny, ale też utrata krwi w przebiegu krwawień, czy przyspieszone niszczenie krwinek czerwonych.
Leczenie przewlekłej niedokrwistości u chorych z MDS
Przetaczając koncentrat krwinek czerwonych, dostarczamy do organizmu erytrocyty zdrowego dawcy, w ten sposób poprawiamy stężenie hemoglobiny i zmniejszamy objawy związane z niedokrwistością. Erytrocyty żyją ok. 3 miesięcy, zatem z czasem przetoczone krwinki ulegają „zużyciu”. U pacjentów transfuzjozależnych przetoczenia wymagane są regularnie, czasem raz w miesiącu, a nawet częściej.
W UE, czynniki stymulujące erytropoezę – ESA (epoetyna alfa, darbepoetyna) są dopuszczone do stosowania w objawowej niedokrwistości (Hb ≤ 10 g/dl) w przypadku chorych na MDS niższego ryzyka przy niskim stężeniu EPO – erytropoetyny – hormonu odpowiedzialnego za mobilizację szpiku kostnego do produkcji krwinek czerwonych.
Uważa się, że pacjenci optymalnie odpowiadający na czynniki stymulujące erytropoezę, mają stężenie endogennej erytropoetyny w surowicy poniżej 200 j.m./l. Wytyczne ESMO/ ELN zalecają stosowanie ESA, gdy stężenie EPO wynosi <500 j.m./l. Czynniki stymulujące erytropoezę poprawiają odpowiedź erytroidalną, zwiększają stężenie Hb i zmniejszają objawy związane z niedokrwistością. Chorzy z EPO powyżej 500 j.m./l. wykazują ograniczoną skuteczność ESA.
Erytropoetyna
Erytropoetyna jest wytwarzana przez aparat przykłębuszkowy nerek i ma na celu stymulację prekursorów krwinek czerwonych szpiku do większego wytwarzania krwinek czerwonych. Stosuje się ją również przy niewydolności nerek. Podawanie erytropoetyny u chorych na zespoły mielodysplastyczne niskiego ryzyka może łagodzić, a nawet leczyć niedokrwistość. Może też redukować zapotrzebowanie na transfuzje. W bardzo wyselekcjonowanych przypadkach, tzw. hypoplastycznych zespołach mielodysplastycznych, może ona być podawana wraz z czynnikami wzrostu G-CSF pod postacią podskórnej iniekcji.
Skuteczność ESA
W badaniach klinicznych III fazy oceniano zastosowanie epoetyny alfa w porównaniu do placebo u 130 chorych na MDS niższego ryzyka z niedokrwistością. Wykazano istotną odpowiedź erytroidalną związaną z zastosowaniem epoetyny alfa (prawie 46% pacjentów odpowiedziało w porównaniu do placebo) oraz zmniejszenie zależności od przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych (KKCz) i wydłużony czas do pierwszego przetoczenia KKCz.
W leczeniu czynnikami stymulującymi erytropoezę (ESA) u chorych na MDS niższego ryzyka, u około 1/3 stwierdza się pierwotną oporność na ESA. U wielu chorych, którzy odpowiedzieli na ESA, wystąpi wznowa i staną się chorymi zależnymi od przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych. Niestety istnieje niewiele możliwości leczenia, jeśli terapia ESA zawiedzie.
Leczenie immunomodulujące
Leczenie immunosupresyjne możemy zastosować u niewielu pacjentów, m.in. w tzw. hypoplastycznych MDS. Najczęściej stosowana jest globulina antytymocytarna (ATG) lub cyklosporyna (CsA). Z kolei lenalidomid to leczenie kierowane do chorych, którzy mają izolowane zaburzenia chromosomu 5 - delecję 5q-.
Przetoczenia KKCz u chorych na MDS niższego ryzyka
Najczęściej zależność od przetoczeń KKCz u chorych na zespoły mielodysplastyczne niższego ryzyka oznacza stałą potrzebę jednego lub więcej przetoczeń KKCz, co 8 tygodni przez okres 4 miesięcy. Decyzja o przetoczeniu KKCz powinna być oparta na indywidualnych objawach chorego i chorobach współistniejących. Ogółem zaleca się przetoczenia KKCz w przypadku ciężkiej niedokrwistości (Hb <8g/dl) lub niedokrwistości dającej objawy. Celem przetoczeń KKCz jest zmniejszenie objawów związanych z niedokrwistością oraz poprawa jakości życia. Pomimo że przetoczenia KKCz są istotnym postępowaniem u chorych na MDS niższego ryzyka, dają krótkotrwałe efekty. U większości chorych na dysplazję szpiku z czasem rozwija się zależność od przetoczeń KKCz w przebiegu choroby. Transfuzjozależność u chorych na MDS wiąże się także z krótszym przeżyciem.
Przetoczenia KKCz – możliwe powikłania
Przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych wiążą się z możliwymi powikłaniami. Jednym z nich jest przeładowanie żelazem. Innym powikłaniem jest alloimunizacja. U ok. 10-20% pacjentów wykształcą się alloprzeciwciała przeciw antygenom erytrocytarnym. Może również dochodzić do reakcji alergicznych lub reakcji autoimmunologicznych (niedokrwistość hemolityczna lub autoimmunologiczna).
Przeładowanie żelazem
W wyniku przeładowania żelazem dochodzi do wtórnej hemochromatozy. Najczęstszą jej przyczyną są przetoczenia KKCz u chorych na MDS. Żelazo kumuluje się głownie w narządach miąższowych, np. wątrobie czy sercu. Chorzy, którzy wymagają 4 j. KKCz miesięcznie, otrzymują 100 j. krwi przez 2 lata (w tym ≥20 g żelaza). Przeładowanie żelazem może prowadzić do zaburzeń hormonalnych, uszkodzenia przysadki mózgowej, chorób czy marskości wątroby, niedoczynności tarczycy, cukrzycy czy niewydolności serca z powodu kardiomiopatii.
Podtyp MDS-RS
Szansę na uniezależnienie od przetoczeń koncentratów czerwonych krwinek mają pacjenci, u których rozpoznano zespół mielodysplastyczny z podtypem RS. Podtyp MDS-RS stanowi ok. 3-11% wszystkich MDS klasyfikowanych jako MDS niższego ryzyka. U pacjentów z tym podtypem zespołów mielodysplastycznych charakterystyczna jest obecność prekursorowych komórek erytroidalnych zawierających przeładowane żelazem mitochondria otaczające pierścieniowato jądro komórkowe (syderoblasty pierścieniowate). Wykrywa się je za pomocą specjalnego barwnika, błękitu pruskiego, podczas badania szpiku (metoda Perlsa). Wykryte komórki prezentują niebieski rąbek przeładowanych żelazem ziaren, układających się w pierścień. W podtypie MDS-RS obserwujemy cechy dysplazji oraz obecność poniżej 5% komórek blastycznych oraz >15% pierścieniowatych syderoblastów (RS) w szpiku kostnym w przypadku obecności mutacji SF3B1 w szpiku kostnym.
Luspatercept – mechanizm działania
W 2020 r. zarejestrowano w Europie lek luspatercept, który jest przeznaczony do leczenia niedokrwistości zależnej od transfuzji u pacjentów z podtypem MDS RS. Obecnie trwają starania o refundację także w Polsce. Mamy nadzieję, że niedługo będzie on refundowany i dostępny dla polskich pacjentów w okresie przejściowym w procedurze Ratunkowego Dostępu do Technologii Medycznych (RDTL), a następnie w ramach programu lekowego. Luspatercept jest lekiem, który ma na celu poprawę różnicowania komórek w procesie erytropoezy – produkcji dojrzałych krwinek czerwonych. Składa się on z kilku etapów obejmujących podziały komórek, różnicowanie i dojrzewanie komórek erytroidalnych. Proces erytropoezy jest kontrolowany przez szereg cytokin i czynników transkrypcyjnych.
Luspatercept jest pierwszym czynnikiem stymulującym dojrzewanie komórek erytroidalnych, przywracającym dojrzewanie erytroidalne w późnym stadium erytropoezy. Komórki zaczynają się prawidłowo różnicować, a w efekcie dochodzi do ponownego wytwarzania prawidłowych krwinek czerwonych.
MEDALIST – publikacja wyników 2020
Wprowadzenie każdego leku jest poprzedzone badaniami klinicznymi. W przypadku leku luspatercept przeprowadzono badanie MEDALIST, którego wyniki zostały opublikowane na łamach prestiżowych pism New England Journal of Medicine (styczeń 2020) oraz badanie BELIEWE (w tym samym piśmie w marcu 2020 r.). Badanie MEDALIST było wieloośrodkowe, III faza obejmowała prawie 230 chorych, którzy byli randomizowani do ramienia luspaterceptem, podawanym podskórnie w iniekcji raz na 3 tygodnie vs. placebo. Ocena skuteczności leczenia następowała po 24 tygodniach, następnie monitorowano stan uczestników badania co 6 miesięcy.
Lek był przeznaczony dla chorych z obecnością mniej niż 5% blastów w szpiku kostnym, z obecnością pierścieniowatych syderoblastów: ≥15% RS lub ≥5% oraz mutacji SF3B1. Pacjenci charakteryzowali się opornością na czynniki stymulujące erytropoezę lub nie kwalifikowali się do leczenia ESA (EPO >200 U/L). Włączeni byli chorzy bez obecności delecji 5q- i nieleczeni dotychczas luspaterceptem. Odsetek chorych leczonych badanym lekiem, którzy uzyskali odpowiedź, tj. transfuzjoniezależność powyżej 8 tygodni w okresie 24 tygodni wynosiła prawie 40%, czyli zdecydowanie więcej niż w grupie placebo. Mediana czasu pojedynczego, najdłuższego okresu uniezależnienia od przetoczeń KKCz wyniosła 30,6 tyg. w ramieniu zawierającym luspatercept vs. 13,6 tyg. w grupie placebo.
We wszystkich punktach badania MEDALIST przewaga luspaterceptu była znacząca, np. przy odpowiedzi erytroidalnej, jak i zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia KKCz o ≥4 j./8 tyg. Badanie III fazy MEDALIST oceniało skuteczność i bezpieczeństwo leku luspatercept vs. placebo u chorych na zespoły mielodysplastyczne niższego ryzyka wg IPSS-R, z obecnością RS, wymagający przetoczeń KKCz.
W badaniu MEDALIST III fazy uzyskano bardzo dobrą odpowiedź uniezależnienia od przetoczeń KKCz (RBC-TI) więcej niż 8 tygodni u prawie 38% vs. 13,2% w grupie placebo. Znamiennie wyższy odsetek chorych w grupie z luspaterceptem vs. placebo uzyskał uniezależnienie od przetoczeń KKCz trwające co najmniej 8 lub 12 tygodni.
Leczenie luspaterceptem przyniosło poprawę kliniczną poprzez wydłużenie czasu trwania uniezależnienia od przetoczeń KKCz, zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia KKCz oraz zwiększenie średniego stężenia Hb o ≥ 1,5 g/dl.
Działania niepożądane luspaterceptu
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w stopniu 3 i 4 były: niedokrwistość – 6,5% vs. 6,6%, neutropenia – 3,3% vs. 7,9%, upadek – 4,6% vs. 2,6%, zmęczenie 4,6% vs. 2,6% odpowiednio w grupie otrzymującej luspatercept vs. placebo. Osłabienie czy bóle głowy były częstsze w ramieniu z lekiem badanym. Należy pamiętać, że są one subiektywne i mogą być związane z niedokrwistością. Rzadziej występowały biegunki czy zaparcia. Odsetek chorych, którzy zakończyli leczenie z powodu działań niepożądanych był porównywalny w obu ramionach: 8,5% w grupie luspatercept vs. 7.9% w grupie placebo.
Źródło: pkopo.pl
