Østergaard i wsp. przeprowadzili metaanalizy podsumowujące całkowite przeżycia po 5 i 10 latach w nw. sytuacjach. Ze względu na porównanie dawki podzielono protokoły na 2 grupy: podgrupa A z ok. 70% (63,5-75%) takimi pacjentami w grupie niskiego ryzyka (low-risk – LR): CCLSG ALL2004, CoALL 07-03, NOPHO ALL2008, UKALL2003 oraz podgrupa B z ok. 45% (38,7-52,7%) takimi pacjentami w grupie LR: AIEOP-BFM ALL 2000, ALL-IC BFM ALL 2002, DCOG ALL10, JACLS ALL-02. W ramach 8 powyższych badań leczono 2864 pacjentów wyżej opisanych, z czego 2787 (97.3%) zestratyfikowano do grupy LR lub pośredniego ryzyka (medium risk – MR).
Metaanaliza przedstawiała brak różnic w ewidentnej heterogenności między protokołami badań, wobec tego ich wyniki są wzajemnie spójne. Czas wolny od zdarzeń (event free survival – EFS) 5- i 10-letni wyniósł >90% dla wszystkich badań, poza ALL-IC BFM ALL 2002 oraz JACLS ALL-02, a przeżycie całkowite (overall survival – OS) 5- i 10-letnie >95% dla wszystkich badań, poza ALL-IC BFM oraz CCLSG.
W grupie A LR oraz MR nie stwierdzono różnic między badaniami w odniesieniu do wyników przeżycia po 5 i 10 latach oraz niewielkie pod względem wielkości efektu przy stosowaniu różnych skumulowanych dawek leków. Wnioski z analizy grupy LR skłaniają do ponownej oceny w tej grupie wysokich dawek metrotreksatu (high-dose methotrexate – HD-MTX) oraz pulsów glikokortykoidów i winkrystyny.
Ponadto zastosowanie najniższej zgłoszonej dawki leków alkilujących (antracykliny 80 mg/m2, cyklofosfamid 0 mg/m2) lub liczby podań dokanałowych (n = 10) może być wówczas wystarczające. Podobnie w grupie MR obejmującej 30% wszystkich pacjentów w ramach analizowanych badań, pulsy glukokortykoidów oraz HD-MTX mogłyby zostać wyeliminowane z leczenia, jak również można by zredukować dawki używanych cytostatyków alkilujących.
W grupie badanej B LR stwierdzono niejednorodność dla 5-letniego EFS oraz 5- i 10-letniego skumulowanej części nawrót (cumulative incidence of relapse – CIR). Analiza wrażliwości usuwająca ALL-IC BFM2002, tj. badanie z najniższym 5- i 10-letnim przeżyciem wolnym od zdarzeń (event-free survival – EFS) i 10-letnim CIR nie wykazała istotnej odmienności między pozostałymi badaniami.
Dla tej grupy obejmującej 45% wszystkich pacjentów w ramach wymienionych wszystkich badań, badacze sugerują ponowną ocenę stosowania pulsów z glikokortykoidami i winkrystyną oraz wyższych dawek leków alkilujących w trakcie fazy indukcji lub konsolidacji. Analogicznie można rozważyć zmniejszenie dawki kumulacyjnej HD-MTX. W grupie badanej B MR wyniki wskazują, że badania z użyciem dodatkowej dawki asparaginazy w konsolidacji oraz pulsami glikokortykoidów i winkrystyny w leczeniu podtrzymującym mają najwyższy 5-letni EFS.
Największą intensywność stosowanych dawek cytostatyków stwierdzono w badaniach CCLSG ALL2004 LR, NOPHO ALL2008 LR i MR oraz CoALL 07-03 MR. Ramiona UKALL2003 LR i MR wykazały wyższą intensywność dawki podczas leczenia podtrzymującego ze względu na stosowanie pulsów glikokortykoidów i winkrystyny. Z kolei CCLSG ALL2004 LR miał najwyższą intensywność dawki ze względu na stosowanie pulsów wraz z dodatkowymi lekami w ramach leczenia podtrzymującego.
W grupie B wyższa skumulowana dawka asparaginazy w DCOG ALL10 MR została odzwierciedlona w wyższej intensywności dawki przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego, a stosowanie pulsów glikokortykoidów i winkrystyny doprowadziło do wyższej intensywności dawki.
Podobny wzorzec zaobserwowano w przypadku badań JACLS ALL-02 SR i MR ze względu na wyższe skumulowane dawki kilku leków przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego oraz stosowanie pulsów wraz z dodatkowymi lekami podczas leczenia podtrzymującego.
Wszystkie badania wykazały niski odsetek nawrotów w ramionach LR i MR, a zatem bezwzględna liczba nawrotów w szpiku kostnym i ośrodkowym układzie nerwowym była niska. Wskaźniki nawrotów w szpiku kostnym są podobne, porównując różną długość stosowania leczenia podtrzymującego bądź liczbę lub rodzaj podań dokanałowych. Odsetek izolowanych i połączonych nawrotów ze strony ośrodkowego układu nerwowego jest jednak najniższy w badaniach z zastosowaniem potrójnego podawania dokanałowego leków.
Przy obecnych wskaźnikach przeżycia dla ALL z fuzją ETV6::RUNX1 redukcja terapii staje się coraz ważniejszym tematem. Badanie ilustruje poprzez analizę wielu protokołów, że intensywne leczenie ETV6::RUNX1 ALL musi być obecne. Badania z zastosowaniem wyższej dawki kumulacyjnej i intensywności asparaginazy oraz pulsów glikokortykoidów i winkrystyny wykazały lepsze 5-letnie przeżycie wolne od zdarzeń, ale podobne przeżycie całkowite.
Chociaż obecne badania sprawdzają możliwość deeskalacji leczenia, nie stanowi to obecnie standardu. Jednak leczenie ewentualnych nielicznych nawrotów w tej grupie jest bardzo skuteczne, podczas gdy zmniejszona intensywność przyniosłaby korzyści wszystkim pacjentom z tak scharakteryzowanym ALL.
Rozważając proponowaną redukcję leczenia w badaniach prospektywnych, potrzebna jest większa wiedza na temat czynników biologicznych związanych z nawrotem u niewielkiej liczby pacjentów z ALL z fuzją ETV6::RUNX1, poza samą translokacją. Może to umożliwić bardziej precyzyjne dostosowanie przyszłej terapii na wczesnym etapie leczenia i dać większości pacjentów z niskim ryzykiem nawrotu alternatywę mniej intensywnego, jednocześnie nie powodując niedostatecznego leczenia kilku pacjentów z wyższym ryzykiem nawrotu.
Źródło: onkologia-dziecieca.pl
