Aktualne metody leczenia szpiczaka plazmocytowego

Leki w szpiczaku plazmocytowym

Broszury w wersji oryginalnej (w j. angielskim) pochodzą ze strony Myeloma Patients Europe (LINK).

Szpiczak bezobjawowy (tzw. tlący się), jak również gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) nie wymagają leczenia.

Leczenia wymaga objawowy szpiczak plazmocytowy (MM). Leczenie szpiczaka ma trzy główne cele: zatrzymanie lub spowolnienie postępu szpiczaka, pobudzenie i przedłużenie okresów stabilnych (remisji), podczas których potrzebne jest jedynie monitorowanie oraz poprawa jakości życia, np. poprzez łagodzenie objawów.

Zarówno sam szpiczak, jak i leczenie wiąże się z licznymi dodatkowymi powikłaniami, dlatego chorzy najczęściej, oprócz podstawowej terapii, wymagają dodatkowego leczenia, które określa się leczeniem wspomagającym i zostanie ono opisane osobno.

Szpiczak plazmocytowy jest nowotworem, w którym postęp w leczeniu jest jednym z największych spośród innych chorób. W ciągu kilkudziesięciu lat do leczenia wprowadzono szereg nowych leków, o odmiennym działaniu niż klasyczna chemioterapia, które spowodowały, że szpiczak stał się chorobą przewlekłą.

Główne grupy nowych leków to:

Leki immunomodulujące: talidomid, lenalidomid, pomalidomid
Przeciwciała monoklonalne: daratumumab, elotuzumab, izatuksymab
Inhibitory proteasomu: bortezomib, karfilzomib, iksazomib
Terapia CAR-T: idekabtagen wikleucel

Podstawowymi kryteriami decydującymi o schemacie zastosowanej chemioterapii jest wiek i stan ogólny chorego. Ogólnie chorych dzieli się na dwie grupy: osoby w stosunkowo młodym wieku (poniżej 70. roku życia) bez istotnych schorzeń dodatkowych, którzy są kandydatami do autotransplantacji szpiku, oraz chorzy starsi bądź z licznymi ciężkimi schorzeniami dodatkowymi, którzy nie kwalifikują się do autotransplantacji szpiku.

U chorych kwalifikujących się do autotransplantacji szpiku, w pierwszej linii leczenia refundowanym w Polsce schematem jest schemat Dara-VTD składający się z leków: daratumumab, bortezomib, talidomid i deksametazon. Bortezomib jest dość niewygodnym lekiem dla chorego, gdyż podaje się go jako zastrzyk podskórny dwa razy w tygodniu, przez dwa tygodnie, potem jest tydzień przerwy. Każde podanie leku odbywa się w poradni lub na oddziale hematologicznym. Talidomid przyjmuje się w postaci jednej tabletki dziennie, deksametazon również przyjmuje się w postaci tabletek przez kilka dni w trzytygodniowym cyklu. Chory otrzymuje 4 kursy, następnie przeprowadza się procedurę autologicznej transplantacji, a następnie podaje się jeszcze 2 kursy Dara-VTD.

Istotnym elementem po autologicznej transplantacji jest leczenie podtrzymujące remisję lenalidomidem, które pozwala wydłużyć czas do progresji choroby. Leczenie to jest w Polsce w pełni refundowane.

Innym schematem możliwym do zastosowania jest schemat VCD (bortezomib, cyklfosfamid i deksametazon), jednak wobec refundacji znacznie skuteczniejszego schematu Dara-VTD nie jest on obecnie zalecany.

U chorych niekwalifikujących się do autotransplantacji szpiku, w pierwszej linii można zastosować schematy z daratumabem i lenalidomidem – daratumumab, lenadliomid i deksametazon (DRD), bortezomib, lenalidomid, deksametazon (VRD), lenalidomid z deksametazonem (Rd). Wszystkie te schematy są w Polsce refundowane.

Innymi schematami są oparte na bortezomibie: VMP (bortezomib, melfalan, prednizon), Vd (bortezomib, deksametazon), MPT (melfalan, talidomid, prednizon). Ze względu na pełną refundację wcześniej wymienionych schematów leczenia, obecnie schematy te nie są optymalnym wyborem leczenia tej grupy chorych.

Leczenie choroby nawrotowej lub opornej

W kolejnych liniach leczenia refundowane są w Polsce następujące schematy w ramach programu lekowego (podano bez uwzględnienia wymogów dotyczących danego schematu w programie lekowym): PVd (pomalidomid, bortezomib, deksametazon), DVd (daratumumab, bortezomib, deksametazon), DRD (daratumumab, lenalidomid, deksametazon), Kd (karfilzomib, deksametazon), KRd (karfilzomib, lenalidomid, deksametazon), IRd (iksazomib, lenalidomid, deksametazon), Pd (pomalidomid, deksametazon), EloPd (elotuzumab, pomalidomid, deksametazon).

Chemioterapia: melfalan, cyklofosfamid

Przez wiele lat leki te były podstawą schematów trójlekowych stosowanych w leczeniu. Jednak wyniki tego leczenia były bardzo niezadowalające. Po wprowadzeniu do praktyki nowych leków, ich rola znacząco się zmniejszyła, z wyjątkiem melfalanu, który stanowi podstawę w procedurze autologicznej transplantacji szpiku. Okazuje się, że mimo wprowadzenia nowych leków, procedura ta zastosowana w pierwszej linii leczenia (po uzyskaniu remisji po leczeniu indukującym którymś z w/w schematów) nadal istotnie poprawia rokowanie chorych (patrz niżej)

Autotransplantacja i allotransplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych (potocznie transplantacja szpiku)

Z chwilą wprowadzenia w latach dziewięćdziesiątych dwudziestego wieku wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych jako leczenia z wyboru dla chorych w wieku poniżej 65.-70. roku życia, uzyskano blisko 2-krotne wydłużenie przeciętnego przeżycia chorych na szpiczaka.

Autotransplantacja szpiku to dość agresywna procedura. Wykonuje się ją w momencie, gdy po chemioterapii uzyskuje się co najmniej częściową remisję choroby. Jej pierwszym etapem jest pobranie od chorego komórek macierzystych szpiku – komórki takie pobierane są z krwi obwodowej przy pomocy specjalnej maszyny, po odpowiednim przygotowaniu chorego. Po zamrożeniu tych komórek, choremu podaje się bardzo wysokie dawki chemioterapii (melfalanu), a następnie przetacza się pobrane wcześniej komórki macierzyste. Wysokie dawki chemioterapii mają za zadanie zabić pozostałe po pierwszej linii leczenia komórki nowotworowe, niestety odpowiadają również za wszelkie powikłania, jakich doświadcza chory, szczególnie ciężkie infekcje. Ogólnie procedura taka trwa ok. 3-4 tygodni i jest przeprowadzana w ośrodkach przeszczepiania szpiku – chory przebywa cały ten czas w zamknięciu w izolatce. Autotransplantacja szpiku nie daje niestety możliwości wyleczenia choroby, jednak zdecydowanie wydłuża okres przeżycia chorych i czas do nawrotu choroby. Leczenie takie można powtórzyć 3-4 miesiące po pierwszej procedurze lub w nawrocie choroby.

Allotransplantacja szpiku również polega na zastosowaniu wysokich dawek chemioterapii, po której jednak przetacza się nie własne komórki macierzyste pacjenta, ale komórki zdrowej osoby (dawcy), które dobiera się tak, aby były jak najbardziej zgodne genetycznie z komórkami chorego. Procedura wiąże się ze znacznie większą ilością powikłań (w tym niestety śmiertelnych) niż autotransplantacja szpiku, także po opuszczeniu ośrodka przeszczepowego chorzy wymagają przewlekłego leczenia oraz ścisłego monitorowania. Jej zaletą jest to, że daje szansę całkowitego wyleczenia choroby. Dlatego może być rozważona u młodszych chorych w bardzo dobrym stanie ogólnym, szczególnie, jeśli istnieją przesłanki, że szpiczak będzie miał bardzo agresywny przebieg (np. niekorzystne zmiany genetyczne – patrz zakładka: Badania).

Poniżej zostaną krótko omówione wybrane leki z nowych grup.

Leki immunomodulujące:

Talidomid – to pierwszy lek z tej grupy, stosowany doustnie (najczęściej codziennie) w niektórych schematach leczenia. Jego głównym działaniem niepożądanym jest uszkodzenie nerwów obwodowych (polineuropatia);

Lenalidomid – to lek 2. generacji, również stosowany doustnie, najczęściej w cyklach 14- lub 21-dniowych, po których następuje 14- lub 7-dniowa przerwa i cykl się powtarza. Jego głównym działaniem niepożądanym jest uszkodzenie szpiku, co może objawiać się małopłytkowością, niedokrwistością lub leukopenią i przez to czasami trzeba redukować jego dawkę. Ponadto dawkę leku należy dostosować do parametrów nerkowych, zatem nie u każdego chorego można ten lek zastosować. Lek stosowany jest do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Pomalidomid – to kolejny lek z tej grupy, jego profil toksyczności i podawanie jest takie, jak w przypadku lenalidomidu. Lek stosowany jest do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Inhibitory proteasomu:

Bortezomib – pierwszy lek z tej grupy, który znacząco poprawił wyniki leczenia szpiczaka. Jest w postaci podskórnej i musi być podawany w placówce specjalistycznej (poradni lub oddziale hematologii). Podaje się go 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie, potem następuje tydzień przerwy, zwykle przez 6 cykli. Oprócz uciążliwości w podawaniu leku (częstość), głównym problemem w leczeniu jest polineuropatia;

Karfilzomib – to lek 2. generacji, podawany dożylnie w 30-minutowym wlewie 1x w tygodniu przez 3 tygodnie z rzędu, następnie są 2 tygodnie przerwy. Znacznie rzadziej powoduje polineuropatię, za to powoduje znaczne zatrzymywanie płynów (obrzęki, przeciążenie krążenia), dlatego może być podawany chorym z odpowiednią funkcją serca;

Iksazomib – to najnowszy lek z tej grupy, który ma postać doustną. Podaje się go 1x w tygodniu na godzinę przed lub 2 godziny po jedzeniu. Leczenie iksazomibem kontynuuje się do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych poważnych działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych leczenie może być czasowo przerwane lub kontynuowane, ale w niższej dawce. Pacjenci przyjmujący iksazomib powinni unikać niektórych leków (z grupy silnych induktorów enzymu CYP3A4), takich jak np. ryfampicyna (lek przeciwbakteryjny), fenytoina, karbamazepina (leki przeciwpadaczkowe) czy ziół, np. dziurawca. Najczęściej występującymi skutkami ubocznymi leku są: biegunka, zaparcie, małopłytkowość, neutropenia (zmniejszenie liczby krwinek białych)

Przeciwciała monoklonalne:

Daratumumab – jest przeciwciałem monoklonalnym, który rozpoznaje i wiąże się z cząsteczką CD38 na powierzchni komórek szpiczaka. W wyniku tego połączenia daratumumab niszczy komórki szpiczaka w mechanizmie jego bezpośredniej aktywności przeciwnowotworowej, jak również aktywuje układ odpornościowy pacjenta tak, żeby rozpoznawał i usuwał komórki nowotworowe. Lek podawany jest w postaci podskórnej w skomplikowanych schematach leczenia (zależy od skojarzenia z innymi lekami w danym schemacie): zwykle przez kilka tygodni 1x w tygodniu, potem co 2 lub 3 tygodnie, a następnie co 4 tygodnie. Daratumumab może powodować tzw. reakcje związane z wlewem (znacznie rzadziej w postaci podskórnej niż we wcześniejszej postaci dożylnej), której najczęstsze objawy to: problemy z oddychaniem, kaszel, duszność, „drapanie” w gardle. W celu zapobiegania temu powikłaniu rutynowo podaje się leki przeciwuczuleniowe przed podaniem daratumumabu. Najczęstszym powikłaniem leczenia są infekcje, które niekiedy wymagają przerwania leczenia, a także obniżenie parametrów morfologii krwi (płytek krwi, krwinek białych). Lek ten jest w Polsce refundowany w ramach programu lekowego (patrz wyżej).

Izatuksymab – wiąże się również z białkiem CD38 obecnym na komórkach szpiczaka. Najczęściej występujące działania niepożądane leku to neutropenia, reakcje związane z wlewem (występują w trakcie lub krótko po podaniu kroplówki), zapalenie płuc, infekcje górnych dróg oddechowych (infekcje nosa i gardła), biegunka, zapalenie oskrzeli. Lek obecnie nie jest w Polsce refundowany.

Elotuzumab – to przeciwciało skierowane przeciwko białku SLAMF7, które znajduje się na powierzchni komórek szpiczaka i komórek NK (komórki zwane „naturalnymi zabójcami” – natural killers; jest to rodzaj komórek układu odpornościowego). Jego działanie odbywa się poprzez 2 mechanizmy: łącząc się z cząsteczką SLAMF7 na powierzchni komórek NK, aktywuje układ odpornościowy, a poprzez połączenie z tą cząsteczką na powierzchni komórek szpiczaka, oznacza je i „wystawia” komórkom NK, które rozpoznają tę komórkę i niszczą ją. Podawany jest dożylnie z poprzedzającym podaniem leków przeciwuczuleniowych (może powodować reakcje związane z wlewem) 1x w tygodniu przez 4 tygodnie w pierwszym cyklu, a następnie 1x na 4 tygodnie. Najczęściej występujące powikłania tego leku to: biegunka, półpasiec (reaktywacja infekcji wirusem VZV, objawiająca się bolącą pęcherzykową wysypką na skórze), polineuropatia, infekcje. Lek ten jest w Polsce refundowany w ramach programu lekowego (patrz wyżej).

Terapia CAR-T:

Idekabtagen wikleucel – to rodzaj terapii CAR-T, w której wykorzystuje się własne białe krwinki pacjenta do produkcji leku przeznaczonego tylko dla niego. Najpierw pobiera się limfocyty T pacjenta, które w laboratorium są tak programowane, aby znajdowały i niszczyły komórki szpiczaka. Własne limfocyty T pacjenta wyposaża się w białko o nazwie chimeryczny receptor antygenowy (CAR), które przyłącza się do występującego na powierzchni komórek nowotworowych białka zwanego antygenem dojrzewania komórek B (BCMA) i niszczy komórki nowotworowe. To najnowsza metoda leczenia, stosowana nie tylko w szpiczaku plazmocytowym, ale również w chłoniakach czy ostrej białaczce limfoblastycznej. Leczenie musi być podawane w wyspecjalizowanych ośrodkach hematologicznych. Jest to terapia podawana jednorazowo, wcześniej stosowana jest chemioterapia, która ma za zadanie zniszczenie limfocytów chorego. Najczęściej w wyniku jego stosowania występują: zespół uwalniania cytokin (stan zapalny organizmu, który leczy się sterydami lub lekiem o nazwie tocilizumab, z objawami przypominającymi grypę: gorączka, zmęczenie, mdłości, ból głowy, duszność, podwyższone tętno, zmieniony stan psychiczny, trudności z mówieniem); neutropenia; anemia; małopłytkowość; zespół objawów neurologicznych, które w zdecydowanej większości są odwracalne, takie jak np. zaburzenia mowy, drżenia, dezorientacja, napad padaczkowy. Terapia CAR-T w Polsce nie jest refundowana w leczeniu szpiczaka plazmocytowego.

Nowe możliwości leczenia:

Obecnie na świecie toczy się mnóstwo badań nad wprowadzeniem nowych leków do leczenia szpiczaka. Część z nich została już zarejestrowana i istnieje nadzieja, że najbliższych latach będą również dostępne i refundowane w Polsce. Należy tu nadmienić, że warto rozważyć udział w badaniach klinicznych, gdyż oferują one szybki dostęp do najbardziej nowoczesnych terapii.

Leczenie powikłań choroby i stosowanego leczenia

Poza leczeniem przeciwnowotworowym, które ma podstawowe znaczenie dla opanowania choroby i uzyskania remisji, pacjenci wymagają stosowania także innych leków i procedur medycznych, które mają za zadanie poprawić jakość życia i wspomóc chorego w trakcie leczenia przeciwszpiczakowego.

Zmiany kostne – zmiany osteolityczne w kościach i złamania kości są stwierdzane nawet u 90% chorych. Wiążą się ze znacznymi dolegliwościami bólowymi, a w przypadku, gdy dojdzie do złamania, powodują bardzo znaczne upośledzenie sprawności chorego. Każdy chory ze zmianami kostnymi powinien otrzymywać jeden z dwóch leków: kwas zoledronowy lub kwas pamidronowy. Leki te podaje się dożylnie raz w miesiącu, mogą być podawane w ramach poradni leczenia bólu. Chory może przyjmować te leki co miesiąc przez cały czas lub po okresie dwóch lat ich stosowania można zmniejszyć częstotliwość ich podawania. Leki te hamują powstawanie nowych zmian kostnych i redukują ryzyko złamania kości, a także zmniejszają dolegliwości bólowe ze strony układu kostnego. Nowym lekiem stosowanym w leczeniu choroby kostnej (jak również w leczeniu osteoporozy) jest denosumab, który jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw cząsteczce RANKL znajdującej się na komórkach kościogubnych (odpowiedzialnych za niszczenie komórek kostnych). Lek podawany jest w postaci iniekcji podskórnych co 4 tygodnie. W trakcie leczenia należy suplementować wapń i wit. D. Denosumab jest w Polsce refundowany w programie lekowym dla chorych, którzy nie mogą otrzymywać kwasu zoledronowego lub pamidronowego, lub mają niewydolność nerek. W przypadku złamań kompresyjnych kręgów, chory może zostać zakwalifikowany przez ortopedę do zabiegów wertebroplastyki, które polegają na przezskórnym podaniu cementu do złamanego kręgu, co znacząco zmniejsza dolegliwości bólowe i umożliwia normalne funkcjonowanie. Niekiedy stosuje się także radioterapię niskimi dawkami, co ma również bardzo dobry efekt przeciwbólowy, a także zmniejsza ryzyko złamań kostnych i powstawania nowych zmian.

Niedokrwistość (anemia) bardzo często jest stwierdzana przy rozpoznaniu choroby. Powoduje ona osłabienie chorego i upośledza jego funkcjonowanie. Najczęściej w trakcie skutecznego leczenia szpiczaka dochodzi do stopniowego wyrównania parametrów czerwonych krwinek, jednak ten okres może trwać nawet kilka miesięcy. W przypadkach ciężkiej niedokrwistości chory wymaga przetoczenia krwi. W przypadkach, gdy niedokrwistość ma postać łagodną lub umiarkowaną, można podawać czynniki stymulujące powstawanie czerwonych krwinek (naśladujące działanie naturalnego hormonu występującego u ludzi – erytropoetyny). Są to epoetyna alfa (preparaty Binocrit, Eprex), epoetyna beta (preparat NeoRecormon) – obie podawane raz w tygodniu – oraz darbopoetyna (preparat Aranesp) podawana co 3 tygodnie.

Niewydolność nerek – niewydolność nerek jest częstym powikłaniem szpiczaka i najlepszym sposobem jej opanowania jest szybkie wdrożenie leczenia przeciwnowotworowego. Szczególnie ważne jest, aby składową chemioterapii w tym przypadku był lek bortezomib. Niestety zdarza się, że choroba jest wykrywana w momencie tak znacznego uszkodzenia nerek, że chory wymaga zabiegów hemodializ. Jak najszybsze zastosowanie chemioterapii w takich przypadkach może doprowadzić do cofnięcia się nawet tak zaawansowanych zmian w nerkach.

Ból – szpiczak jest niestety chorobą, która daje silne dolegliwości bólowe. Na początku związane są one najczęściej ze zmianami osteolitycznymi i złamaniami kostnymi. W leczeniu bólu związanego ze zmianami kostnymi stosuje się silne leki przeciwbólowe, w tym leki opioidowe (czyli pochodne morfiny). Najczęstszą formą stosowania tych leków są plastry naklejane na skórę i zmieniane co 3 dni. Ponadto przeciwbólowo na zmiany kostne działają leki: kwas zoledronowy i pamidronowy, zabiegi wertebroplastyki oraz radioterapia (patrz wyżej). W trakcie skutecznego leczenia dolegliwości bólowe ze strony układu kostnego stopniowo ustępują, dlatego chorzy sami często decydują się odstawienie leków przeciwbólowych.

Natomiast w trakcie leczenia bardzo często występuje ból neuropatyczny, który jest typowym powikłaniem stosowania leków, zwłaszcza bortezomibu i talidomidu. Charakteryzuje się on początkowo mrowieniem i drętwieniem oraz zaburzeniami czucia, a następnie silnymi dolegliwościami bólowymi w obrębie dłoni, podudzi i stóp. W przypadku dolegliwości neuropatycznych skuteczne mogą być leki o nieco innym mechanizmie działania niż typowe leki przeciwbólowe – należą do nich m.in. gabapentyna, pregabalina, amitryptylina, wenlafaksyna, duloksetyna. W przypadku nasilania się dolegliwości, należy przerwać stosowanie leku odpowiedzialnego za jego wystąpienie (bortezomibu lub talidomidu), co niestety znacznie utrudnia prowadzenie leczenia szpiczaka.

Leczenie choroby ograniczonej

Postać ograniczona szpiczaka – odosobniony guz kostny lub pozakostny – jest leczona przy pomocy radioterapii radykalnej z bardzo dobrymi efektami. Niestety u części chorych (szczególnie w przypadku guzów kostnych) może dojść z czasem do uogólnienia choroby.