Chłoniaki pierwotne skóry to grupa chorób rzadkich, w ok. 75 proc. przypadków wywodzą się z limfocytów T. Najczęściej występuje ziarniniak grzybiasty (ok. 60 proc. chłoniaków pierwotnych skóry) oraz zespół Sezary’ego (agresywna postać chłoniaka skóry z komórek T). To grupa chorób bardzo różniąca się obrazem klinicznym: na skórze mogą pojawiać się pojedyncze grudki, zmiany rumieniowe, nacieki, guzki; w niektórych przypadkach występuje erytrodermia, czyli uogólniony stan zapalny skóry, gdy jest zajęte ponad 80 proc. powierzchni ciała.
„Ziarniniak grzybiasty to choroba przewlekła, pacjenci są leczeni nawet przez 30 lat, z czego przez ok. połowę tego okresu wystarczająca jest opieka dermatologa. Z kolei w przypadku zespołu Sezary’ego od początku występuje erytrodermia, szybko dochodzi do zajęcia węzłów chłonnych i wystąpienia odczynu białaczkowego we krwi. W ostatniej klasyfikacji zresztą ten chłoniak został przesunięty do białaczek” – mówi prof. Małgorzata Sokołowska-Wojdyło z Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
Chłoniaki pierwotne skóry są chorobami dermatologicznymi, w większości krajów są leczone przez dermatologów z wyjątkiem przypadków, gdy konieczne jest np. przeszczepienie szpiku lub zastosowanie radioterapii w stadiach zaawansowanych. – „W Polsce system wymusza wcześniejszą współpracę między dermatologami i hematologami, ponieważ niektóre leki mogą być stosowane tylko przez onkologów i hematologów. Dla pacjentów bywa to kłopotliwe, ponieważ zdarza się, że muszą chodzić do dwóch lekarzy jednocześnie. Np. przypadku ziarniniaka grzybiastego, gdy nie pomagają metody miejscowe, wskazane może być stosowanie fototerapii przez dermatologa oraz interferonu alfa, a to leczenie musi wdrożyć hematolog bądź onkolog” – zaznacza prof. Sokołowska-Wojdyło.
Trudności diagnostyczne
We wczesnych stadiach problemem może być postawienie diagnozy. Ziarniniak grzybiasty początkowo imituje zmiany występujące np. w atopowym zapaleniu skóry, wyprysku alergicznym czy łuszczycy; pacjenci są często leczeni przez lekarzy POZ terapiami miejscowymi i dopiero ich nieskuteczność skłania do wizyty u dermatologa. W miarę progresji choroby zmian przybywa, mogą pojawić się grubsze nacieki i guzy. Może jednak pojawić się też erytrodermia: wtedy pacjent od razu zostanie skierowany do dermatologa. Jednak erytrodermia może być zarówno objawem ostrego stanu chorób zapalnych (łuszczyca, atopowe zapalenie skóry), jak ziarniniaka grzybiastego czy zespołu Sazary’ego. Nie zawsze od razu dzięki biopsji udaje się postawić diagnozę.
„We wczesnej postaci ziarniniaka grzybiastego mamy mieszaninę komórek nowotworowych i komórek zapalnych, dlatego nie zawsze biopsja da odpowiedź, co jest przyczyną choroby. Często trzeba wykonać wiele biopsji skóry. U części pacjentów od początku są powiększone węzły chłonne; trzeba je również zbadać. Zdarza się jednak, że nie są jeszcze zajęte węzły chłonne, a we krwi już znajdują się komórki nowotworowe; dlatego u pacjenta, u którego podejrzewamy ziarniniaka grzybiastego czy zespół Sezary’ego trzeba wykonywać badania krwi obwodowej. Obecność w niej komórek nowotworowych jest wskazaniem od początku do bardziej agresywnego leczenia. W zespole Sezary’ego komórki nowotworowe od początku znajdują się we krwi obwodowej, choć morfologia na początku może tego nie ujawnić” – zaznacza prof. Sokołowska-Wojdyło. Do postawienia ostatecznej diagnozy konieczne jest wykonanie badań immunohistochemicznych, badania rearanżacji receptora TCR lub Ig, a także badania obrazowych (TK, PET).
Możliwości leczenia: konieczne dalsze zmiany
Ostatnie lata przyniosły poprawę możliwości leczenia chłoniaków pierwotnych skóry. W przypadkach zaawansowanych jest od niedawna możliwość stosowania leku brentuximabu vedotin dla pacjentów z chłoniakiem pierwotnym skóry i obecnością antygenu CD30 na limfocytach T.
„Postęp, który się dokonał w leczeniu chłoniaków, zmienia rokowanie chorych z chorobami limfoproliferacyjnymi. Dostępność beksarotenu w ziarniniaku grzybiastym i zespole Sezary’ego oraz wprowadzenie leku brentuximab vedotin do programu leczenia chłoniaka pierwotnie skórnego chłoniaka anaplastycznego CD30+ (pcALCL) w I linii oraz nawrotowego ziarniniaka grzybiastego we wrześniu 2020 r. istotnie poprawiło odsetek i trwałość odpowiedzi oraz komfort życia chorych z chłoniakami skórnymi” – mówi prof. Monika Długosz-Danecka z Pododdziału Leczenia Nowotworów Układu Chłonnego Narodowego Instytutu Onkologii – PIB w Krakowie.
„Jeśli chodzi o wczesne stadia, to nie ma problemu z leczeniem miejscowym steroidami, a także retinoidami, jeśli to koniecznie. Brakuje nam jednak możliwości stosowania w pierwszej linii leczenia we wczesnym stadium ziarniniaka grzybiastego chemioterapii miejscowej w postaci mechloretaminy. W Polsce jest możliwe jej zastosowanie tylko w procedurze Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowej (RDTL), czyli w procedurze ratującej życie, po wyczerpaniu innych metod leczenia. Tak więc lek jest dostępny, ale nie na początku, co byłoby optymalne” – dodaje prof. Sokołowska-Wojdyło.
Dużym problemem w przypadku pacjentów z zespołem Sezary’ego oraz z zaawansowanym ziarniniakiem grzybiastym jest też brak refundacji w Polsce procedury fotoferezy pozaustrojowej. Polskie Towarzystwo Dermatologiczne w kwietniu 2023 r. zwróciło się do Ministerstwa Zdrowia z wnioskiem o włączenie do świadczeń gwarantowanych fotoferezy pozaustrojowej w leczeniu obydwu tych chorób.
Fotofereza pozaustrojowa została wprowadzona do terapii chłoniaków pierwotnie wywodzących się ze skóry ponad 35 lat temu. Jej stosowanie znajduje się w światowych i europejskich rekomendacjach leczenia (m.in. NCCN i ESMO) zespołu Sezary’ego w pierwszej linii leczenia, jak również w erytrodermicznej postaci ziarniniaka grzybiastego. O leczeniu za pomocą fotoferezy pozaustrojowej mówią też polskie zalecenia. – „To leczenie jest ważne szczególnie w przypadku zespołu Sezary’ego, gdyż pomimo iż jest chłoniakiem wywodzącym się ze skóry bardzo szybko dochodzi w nim do zajęcia węzłów chłonnych i wystąpienia odczynu białaczkowego we krwi, co znacząco skraca życie pacjentów. Już w latach 90. Ubiegłego wieku opisywano wydłużenie przeżycia pacjentów z zespołem Sezary’ego leczonych za pomocą fotoferezy pozaustrojowej z 30 do 60 miesięcy” – podkreśla prof. Sokołowska-Wojdyło.
W przypadku zespołu Sezary’ego z takiej terapii mogłoby rocznie skorzystać ok. 20 pacjentów. Istotne jest też to, że wszystkie ośrodki prowadzące transplantację szpiku i transplantację narządów mają wiedzę i umiejętności, a także niezbędny sprzęt do wykonania tej procedury, w związku z jej stosowaniem w terapii pacjentów z chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi. – „Jeśli chodzi o zastosowanie fotoferezy pozaustrojowej w leczeniu chłoniaków pierwotnych skóry, to w Polsce obecnie jest tylko jeden ośrodek, który stara się tę procedurę wykonywać w trybie szpitalnym, rozliczając się za pomocą hospitalizacji pacjentów. Jednak takie leczenie powinno być dostępne we wszystkich ośrodkach, w trybie jednodniowym” – mówi prof. Sokołowska-Wojdyło.
Eksperci zajmujący się leczeniem zaawansowanych postaci ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sezary’ego czekają też na możliwość stosowania nowego przeciwciała anty CCR-4 – mogamulizumab, który został w 2018 roku zarejestrowany przez FDA u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią ziarniaka grzybiastego lub dotkniętych zespołem Sezary’ego. W wielu ośrodkach na świecie ten lek jest coraz częściej stosowany, w Polsce jak do tej pory otrzymał go tylko jeden pacjent, dzięki procedurze Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych.
„W ostatnich latach poprawia się dostępność do nowoczesnego leczenia, nowe leki wchodzą do refundacji, na część jednak musimy pisać wniosek o RDTL, po wyczerpaniu innych możliwości terapeutycznych. Takie czekanie nie jest korzystne, pacjent zawsze bardziej skorzysta na leczeniu zastosowanym szybciej. Kiedyś pacjent zapytał mnie, czy gdyby się urodził w innym kraju, to miałby lepsze możliwości. Mimo poprawy leczenia, pacjenci w Polsce wciąż mają poczucie, że są pewne ograniczenia systemowe, do niektórych terapii nie ma takiego dostępu, jak to powinno być. Mimo to jednak staramy się jak najlepiej pomagać pacjentom i często to nam się udaje, bo nasi pacjenci też żyją dłużej” – zaznacza prof. Sokołowska-Wojdyło.
„Zdecydowanie brakuje nam możliwości zastosowania miejscowej chemioterapii w I linii ziarniniaka grzybiastego. Nie można także stosować mogamulizumabu – przeciwciała anty-CCR4 opornej/nawrotowej postaci ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sezary’ego, a procedowanie o finansowanie leku w ramach ratunkowego dostępu do terapii leczniczych (RDTL) istotnie pogarsza rokowanie i jakość życia chorych” – dodaje prof. Monika Długosz-Danecka.
Polskie Towarzystwo Dermatologiczne wraz z Polish Lymphoma Research Group (PLRG) obecnie przygotowują wspólne rekomendacje diagnostyki i leczenia chłoniaków pierwotnych skóry, w których znajdą się najnowsze wytyczne dla tej grupy chorób.
Natomiast w kwietniu, z ramienia Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego został wysłany list do Ministerstwa z prośbą o wdrożenie refundacji w chłoniakach skóry: materiał do pobrania.
