Bierze Pan udział w wielu konferencjach, webinarach, często wypowiada się Pan na temat nowoczesnego leczenia m.in. białaczek, szpiczaka, chłoniaków, makroglobulinemi Waldenstroma – jakie są jednak Pana największe zainteresowania zawodowe?
Myślę, że immunoterapia – dotyczy ona wszystkich nowotworów hematologicznych z obszaru limfoproliferacji. Są to choroby, w których upośledzenie odporności jest najgłębsze. To wręcz modelowe choroby pokazujące najgorszy scenariusz rozwoju nowotworu u pacjentów z upośledzonym układem odporności. Sytuacja, kiedy choroba wywodzi się z układu odpornościowego, jest najtrudniejsza, również naukowo, by scharakteryzować wszystkie mechanizmy związane z nieprawidłowym działaniem układu odpornościowego. Wtedy wracamy do podstawowych pytań: czy choroba powoduje to, że układ odpornościowy nie działa prawidłowo, czy to raczej nieprawidłowo działający układ odpornościowy sprzyja ucieczce komórek spod jego nadzoru i rozwojowi nowotworu. To fundamentalne pytania o interakcje pomiędzy układem odpornościowym a nowotworem.
Bardzo ważne są też badania, które prowadziłem w Zakładzie Immunologii Klinicznej oraz gdy robiłem doktorat, głównie w Niemczech. Dotyczyły one tego, jak pobudzić słabo działający układ odpornościowy, by mógł zwalczać komórki nowotworowe. To były nasze pierwsze prace nad stworzeniem szczepionek peptydowych. Te prace pokazywały, że mimo iż układ odpornościowy pozwolił komórkom nowotworowym na proliferację, to jednak można go wykorzystać do wspomagania odpowiedzi przeciwnowotworowej. Lecz tak na prawdę to był początek.
Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos
Czyli – kluczem do zrozumienia choroby nowotworowej i jej leczenia jest sposób działania układu immunologicznego?
To prawda: zajmuję się leczeniem przewlekłej białaczki limfocytowej, szpiczaka plazmocytowego, makroglobulinemii Waldenstroma, chłoniaków, a także ostrych białaczek, jednak bardzo ważny wydaje mi się powrót do fundamentalnych analiz, by znaleźć wspólne wykładniki tych chorób. Mają one wiele wspólnych cech. Klinicznie przebiegają inaczej, gdy jednak popatrzymy na to, skąd wywodzi się komórka nowotworowa, jakie są cechy wspólne niedoborów odporności, jak wyglądają sposoby leczenia – to okazuje się, że te choroby mają wiele wspólnych cech.
Jeśli chodzi o szczepienia przeciwnowotworowe – to jest to raczej hasło popularno-naukowe. W świecie naukowym coś takiego nie istnieje: musimy mówić o szczepieniu przeciw konkretnemu antygenowi, a właściwie przeciw epitopowi w określonej chorobie albo jeszcze dokładniej – w grupie pacjentów np. wysokiego ryzyka.
Tak więc bardzo ciekawy wydaje mi się związek między układem odpornościowym a chorobą nowotworową. Oczywiście, trzeba to nałożyć na najnowocześniejsze osiągnięcia medycyny, czyli sekwencjonowanie następnej generacji czy sekwencjonowanie następnej generacji mikrobiomu. Trzeba pamiętać o największym organie układu odpornościowego, jakim jest jelito, oraz o interakcjach antygenów bakteryjnych, które znajdują się w jelicie, z układem odpornościowym. A jednocześnie możliwości analityczne pojedynczego badacza czy grup badawczych są znikome w stosunku do liczby danych, którymi dysponujemy, dlatego tak ważne jest stosowanie algorytmów myślenia maszynowego, tzw. sztucznej inteligencji.
Prof. Krzysztof Giannopoulos i prof. Lars Bullinger podczas międzynarodowej konferencji Hematologia Kliniczna i Doświadczalna, Lublin
Nowoczesne leczenie nowotworów hematologicznych nie jest dziś możliwe bez nowoczesnej diagnostyki? Nowoczesna diagnostyka i leczenie to już dziś naczynia połączone?
Tak, choć na pewno inne wymagania stoją przed naukowcem, a inne przed lekarzem praktykiem. Miałem szczęście pracować w najlepszych instytucjach na świecie – m.in. na Uniwersytecie w Ulm, gdzie spędziłem 3 lata na stażach i stypendiach, a obecnie współpracuję m.in. z Uniwersytetem Charite w Berlinie i innymi prestiżowymi jednostkami na świecie. Pracują tam lekarze praktycy, jednak ich wiedza na temat bardzo zaawansowanych technologii wielokrotnie przekracza to, z czego korzystają na co dzień konkretni lekarze. Lekarz praktyk nie musi wiedzieć, jak dokładnie działa sekwencjonowanie następnej generacji – choć nie twierdzę, że to nie pomaga, bo wtedy można krytycznie spojrzeć na wynik. Powinien jednak wiedzieć, że dana metoda jest możliwa do zastosowania. Jeśli wiemy, że dany lek działa optymalnie u pacjentów z mutacją danego genu, lekarz praktyk powinien wiedzieć, gdzie skierować pacjentów, jakie badanie wykonać, jaką metodą.
Wkrótce może okazać się, że nie wystarczy już wykonać sekwencjonowanie nowej generacji nowotworu, trzeba będzie też wykonać sekwencjonowanie mikrobiomu pacjenta? Dlaczego to jest tak istotne?
Dzięki sekwencjonowaniu nowej generacji możemy zbadać cały genom, jak wygląda garnitur możliwych zmian – zaczynając od chromosomowych, a kończąc na pojedynczych nukleotydach. Jedno badanie daje wgląd w całość zmian genetycznych w pojedynczej komórce. Mamy powyżej miliona polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, a genów: kilkadziesiąt tysięcy. To ogromne ilości danych; żeby je przeanalizować, stosujemy pewne algorytmy analityczne dla każdej z jednostek chorobowych. Z tego ogromu danych trzeba „wyciągnąć” istotne informacje dotyczące np. mutacji w 20 genach – jak to jest np. w nowotworach litych – i na tej podstawie lekarz dobiera leczenie celowane.
Sytuacja komplikuje się w przypadku mikrobiomu. Jest co najmniej 100 razy więcej genów, które budują mikrobiom, niż genów, które ma człowiek, dlatego poziom analiz, które możemy wykonać jest jeszcze bardziej skomplikowany. Od kilku lat realizujemy projekt finansowany przez Narodowe Centrum Nauki, w którym zajmujemy się sekwencjonowaniem mikrobiomu u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Sprawdzamy, jak określony skład mikrobiomu może modulować przebieg choroby. Wynik tych analiz jest pozytywny: znaleźliśmy czynnik, który ma działanie rokownicze – o sile niezależnej od tego, czy pacjent ma mutacje genetyczne w pojedynczych komórkach, czy nie. Okazuje się, że sam skład mikrobiomu ma wpływ na rokowanie. To pasjonujący obszar. W innych badaniach wykazano też, że skład mikrobiomu jest ściśle związany z odpowiedzią na terapię CAR-T. Coraz więcej dowiadujemy się na temat interakcji między składem mikrobiomu a funkcjonowaniem układu odpornościowego. Pierwsze doniesienia mówiły o ostrych białaczkach limfoblastycznych u dzieci, że duże znaczenie ma skład mikrobiomu. Im bardziej jest on zróżnicowany, tym lepiej dzieci odpowiadały na chemioterapię. Odkrywamy coraz więcej takich zależności.
Sekwencjonowanie nowej generacji mikrobiomu to może być kolejny kierunek, który będzie miał wpływ na praktykę leczniczą?
Sądzę, że tak. Wiemy, że antybiotykoterapia jest największym osiągnięciem medycyny – ale jednak medycyny XX wieku. W XXI wieku widzimy, że nadużywanie antybiotyków, które zmniejsza zróżnicowanie mikrobiomu, może mieć niekorzystne efekty. Myślę, że dane dotyczące mikrobiomu, dzięki tym znakomitym narzędziom sekwencjonowania następnej generacji oraz analizom bioinformatycznym będą istotnie wpływały na decyzje terapeutyczne w przyszłości.
Jestem przekonany, że będzie to też obszar diagnostyczny. Już obecnie u pacjentów z nawracającymi infekcjami Clostidium difficile, którzy są oporni na antybiotykoterapię, przeszczepienie mikroflory bakteryjnej daje efekt terapeutyczny. Powoduje zwiększenie zróżnicowania mikrobiomu.
Czy wyniki realizowanego przez Pana zespół projektu można już przełożyć na pierwsze zalecenia dla pacjentów np. dotyczące diety, spożywania probiotyków czy przeszczepień mikroflory jelitowej?
Przeszczepianie mikroflory jelitowej jest już w zaleceniach w określonych wskazaniach. Dane dotyczące probiotyków na razie są rozbieżne, niektóre metaanalizy pokazują korzyści, inne jednak – brak efektów lub nawet efekt negatywny. Oczywiście, jest też dyskusja – jeśli probiotyki, to jakie, czy lepiej jeśli są to liofilizowane bakterie, czy produkty naturalne z żywymi bakteriami. Na razie jeszcze konkretnych zaleceń nie ma, jednak już widać, że będzie to przedmiotem kolejnych badań.
Jednym z obszarów Pana zainteresowań badawczych są szczepionki przeciwnowowtorowe. Czy takie badania nadal Pan prowadzi?
Pierwsze próby stosowania szczepionek wykonywaliśmy w latach 2003-2006; jestem pierwszym autorem publikacji na temat pierwszych szczepionek peptydowych w przewlekłej białaczce limfocytowej – w czasopiśmie Leukemia z Nature Publishing Group. Badania wykazały, że szczepienia peptydowe można podać pacjentom, jest to terapia bezpieczna, u niektórych pacjentów wzbudza odpowiedź immunologiczną, której towarzyszy jednak hamowanie odpowiedzi immunologicznej. Od tego czasu temat szczepień peptydowych został przeze mnie zmodyfikowany, gdyż chcemy, by w przypadku szczepień przeciwnowotworowych wyłączyć to hamowanie odpowiedzi immunologicznej. Prowadzimy na ten temat prace – dla mojej grupy naukowej otrzymałem grant Focus Fundacji Na Rzecz Nauki Polskiej. Był to grant dla młodych badaczy, którzy zakładają zespoły badawcze w obszarze onkologii. Tak powstała Samodzielna Pracownia Hematologii Doświadczalnej, potem Zakład Hematologii Doświadczalnej. Szereg naszych prac było przedstawianych na zjazdach Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów, dwukrotnie miałem ustną prezentację na ten temat – to było duże wyróżnienie dla mnie i zauważenie tego obszaru działalności. Były to prace dotyczące limfocytów T-regulatorowych, B-regulatorowych, PD-1. Prace były wielokrotnie cytowane.
W czasie pandemii COVID-19 podjąłem też temat, w jaki sposób szczepionka mRNA, znana od lat w obszarze immunoterapii w onkologii, może indukować odpowiedź przeciwwirusową u pacjentów z niedoborami odporności ze szpiczakiem i przewlekłą białaczką limfocytową. Nasze prace zostały opublikowane w International Journal of Cancer. Wykazaliśmy, że ważna jest nie tylko odpowiedź związana z wytwarzaniem przeciwciał, ale także związana z indukcją swoistych cytotoksycznych limfocytów przeciwko wirusowi SARS-CoV-2. Tłumaczy to, dlaczego nie wszystkie grupy pacjentów jednakowo odpowiadają na szczepienie przeciw COVID-19, dlaczego niektórzy pacjenci powinni otrzymać więcej dawek szczepionki niż osoby zdrowe. Warto zwrócić uwagę na to, że osoby, które stworzyły pierwszą szczepionkę mRNA przeciw COVID-19 zajmowały się wcześniej koncepcją szczepionek przeciwnowotworowych. To m.in. Uğur Şahin, członek Towarzystwa Imunoterapeutycznego w Moguncji, którego ja też jestem jednym z dwóch przedstawicieli z Polski. Do tego towarzystwa jest się zapraszanym na podstawie doniosłych publikacji naukowych.
Wiemy, że ogromne pieniądze, które zostały zarobione na szczepionkach przeciw COVID-19 są obecnie inwestowane w szczepionki przeciwnowotworowe. Sądzę, że ten obszar będzie teraz bardzo mocno się rozwijał w najbliższej przyszłości.
Wręczenie nagrody Międzynarodowego Towarzystwa Hematologów ISH2010 za prace poświęcone szczepionce peptydowej
Jakie są Pana najbliższe plany, jeśli chodzi o działalność naukową?
Jestem zaangażowany w badania kliniczne, z naciskiem na badania wczesnych faz. We wrześniu w Uniwersytecie Medycznym w Lublinie będziemy otwierać wieloprofilowy oddział badań klinicznych wczesnych faz, w ramach Centrum Wsparcia Badań Klinicznych UM w Lublinie, grantu Agencji Badań Medycznych. Mnie oczywiście najbardziej będzie interesować część dotycząca hematoonkologii; mam nadzieję, że będę miał możliwość nie tylko prowadzenia badań wynikających z analiz grup naukowych, firm farmaceutycznych, ale docelowo będę mógł również zaproponować własne badanie wczesnej fazy – jak sądzę będzie to badanie dotyczące szczepionki przeciwnowotworowej. To cel, do którego dążę.
Stworzyłem już przed laty pierwszą szczepionkę przeciwnowotworową, która była stosowana u pacjentów. Teraz jednak sytuacja jest zupełnie inna, ten obszar jest ściśle regulowany, wiemy też, jak konkretnie wprowadzać produkt, zaczynając od wczesnych faz badań klinicznych, a następnie przechodząc przez badania fazy drugiej i trzeciej. Moje doświadczenia dziś są już znacznie bogatsze niż wówczas, lepiej potrafię też identyfikować grupy pacjentów, które mogłyby odnieść korzyść z zastosowania takiej terapii. Dla każdego badacza, lekarza, tworzenie czegoś nowego to niesamowita satysfakcja. Mam nadzieję, że uda się takie badanie nad szczepionką przeciwnowotworową rozpocząć, a później przeprowadzić przez kolejne etapy badań klinicznych, aż do komercjalizacji. To niesamowita podróż, która – mam nadzieję – przysłuży się pacjentom.
Czy zdradzi Pan, w jakiej chorobie myśli Pan o takiej szczepionce?
Pozostajemy w obszarze, który najlepiej znam i w stosunku do którego jestem ekspertem nie tylko w Polsce, ale też na świecie – będą to limfoproliferacje: przewlekła białaczka limfocytowa, szpiczak plazmocytowy.
Dba Pan również o rozwój młodych lekarzy, naukowców, stwarza Pan też dla nich możliwości rozwoju naukowego. Czy hematoonkologia jest dla nich ciekawa?
Swego czasu moich pięciu studentów wygrało projekt „Najlepsi z Najlepszych” Ministerstwa Nauki i Edukacji, mieli możliwość zobaczenia najlepszych instytucji na świecie, udziału w konferencjach, byli m.in. w USA, Australii, Singapurze. W mojej jednostce cały czas widzę duże zainteresowanie młodych osób pracą naukową – przedkliniczną, która ma też przełożenie na pracę kliniczną – czyli medycynę translacyjną. Myślę, że najważniejsza jest pasja i pokazanie, że w Polsce można tworzyć naukę i medycynę translacyjną na najwyższym poziomie. Trzeba być wiarygodnym, czyli my nie opowiadamy o tym, że coś robimy, tylko faktycznie to robimy, co widać po publikacjach oryginalnych w Pubmedzie, udziale w międzynarodowych konferencjach. Gdy przychodzą do mnie studenci, młodzi lekarze, to widzą, że dysponujemy wszystkimi najnowszymi metodami badawczymi. Można przyjść do mnie do zakładu i zrobić sekwencjonowanie najnowszej generacji, pasjonować się analizami genów, zrobić analizę mikrobiomu – to wszystko jest możliwe.
Oczywiście, muszą być możliwości infrastrukturalne i musi być lider, który od wielu lat bierze udział w badaniach klinicznych. Generacja Z, która obecnie wchodzi do dorosłego życia, wyjątkowo nie lubi fałszu. Jeśli jest się prawdziwym w tym, co się robi, pasję ma się na co dzień, a nie na pokaz, to można zarazić nią innych. Choć nie zawsze jest to łatwe.
Jest coraz więcej studentów medycyny i w dużej mierze od nas zależy, czy ta większa liczba studentów zmieni się w większą liczbę hematologów, a pojedyncze osoby będą wokół siebie skupiały entuzjastów medycyny doświadczalnej i hematologii przyszłości. Jestem członkiem ciała doradczego Europejskiego Towarzystwa Hematologów, mam przyjemność spotykania światowych liderów, wszyscy mają podobne wyzwania, zawsze znajdują się jednak młodzi ludzie zafascynowani hematologią.
Jak to się stało że wciągnął się Pan w hematologię i działalność naukową?
To dzieło przypadku. W liceum nie myślałem o medycynie, bardziej interesowały mnie kwestie menedżerskie.
Na studiach na początku byłem zainteresowany intensywną terapią, zakładałem koło anestezjologiczne, moje pierwsze prace dotyczyły anestezjologii. Późnej zainteresowałem się kardiologią. Pojechałem na staż do szpitala Hammersmith do Londynu, to bardzo dobry ośrodek hematologiczny, akurat wtedy wchodziła cząsteczka STI 571, czyli późniejszy imatynib i pierwsze leczenie celowane w nowotworach. Pamiętam entuzjazm osób, które opowiadały mi, że wcześniej pacjent żył 2-3 lata, jeśli nie było możliwości przeszczepienia, to nie było żadnych możliwości uratowania pacjenta, a tu nagle pacjenci, przyjmując lek doustny, znakomicie funkcjonują.
Zacząłem robić doktorat na immunologii klinicznej, równolegle rozpoczynając specjalizację z interny. Trochę zbieg okoliczności, że pracując na oddziale kardiologii dostawałem pochwały od szefa, że już za kilka lat mam szansę na część etatu. Generacja Z nie zaakceptowałaby takiej formuły, a ja chyba mam podobne spojrzenie praktyczne. Kardiologia mnie pasjonowała, miałem jednak poczucie, że trzeba się rozwijać, nie można stać w miejscu. Wtedy dostałem propozycję wyjazdu do Niemiec, do Uniwersytetu w Ulm. Bardzo praktycznie podchodziłem do kwestii stypendium, uznając, ze gdy wystąpię o dwa stypendia, to może dostanę jedno… Okazało się, że dostałem dwa stypendia, a później trzecie, z wyjazdu półrocznego wyszło prawie dwa lata. Później spędziłem tam jeszcze rok już jako PostDoc. Tam już zobaczyłem, jak hematologia może się rozwijać.
Na pewno miał też na mnie wpływ element rodzinny, choć muszę przyznać, że początkowo nie brałem go pod uwagę. Mama była znanym hematologiem, choć ja muszę przyznać, że w czasie liceum w ogóle odrzucałem medycynę, bardziej interesowały mnie kwestie menedżerskie.
Na studiach – intensywna terapia, kardiologia, a także immunologia – pod kątem spojrzenia na techniki badawcze. Wchodziła wtedy cytometria przepływowa, możliwość analizy pojedynczej komórki. Mając ścisły umysł, matematyczno-fizyczny, bardzo mi się to podobało. Na pewno jednak dyskusje przy rodzinnych obiadach medyczne, bo znaczna część rodziny to lekarze i osoby związane z medycyną, nasiąkałem tym choć nigdy bym nie pomyślał, że hematoonkologia będzie dla mnie aż tak pasjonująca.
Przy tylu aktywnościach można jeszcze znaleźć czas na pasje pozazawodowe?
Tak, przez wiele lat wspinałem się, nawet brałem udział w Pucharze Polski. Najbardziej pasjonowało mnie wspinanie w skałkach. Dziś bardziej odpowiada mi zaawansowana turystyka górska i podróże. W tym roku udało mi się już być w Dolomitach – pochodzić po górach, pojeździć na rowerze. A jeszcze zamierzam odwiedzić inne regiony górskie.
Lubię też odpocząć z dobrą książką w miłych okolicznościach przyrody, interesuję się też kulturą i kulinariami. Staram się znajdować czas na coś innego niż czytanie artykułów medycznych, choć nie ukrywam, że jest to też moja pasja, która zajmuje mi większość czasu, również wolnego.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz
