Aktualne metody leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej

1. Wskazania do leczenia

Wykazano również, że przedwczesne włączenie leczenia, przed wystąpieniem objawów nie przynosi w dłuższej perspektywie korzyści choremu. Na tym etapie najważniejsza jest obserwacja przez hematologa. Leczenie rozpoczyna się, gdy pojawiają się pierwsze objawy lub badania krwi pokazują, że choroba zaczyna się szybciej rozwijać.
Ważne są jednak regularne badania, aby sprawdzić czy choroba nie rozwinęła się i nie przeszła do kolejnego stadium zaawansowania, kiedy to należy podjąć leczenie.
Oznaki pogorszenia choroby to:

• utrata masy ciała o więcej niż 10% w ciągu 6 miesięcy lub krótszym,
• uczucie przewlekłego zmęczenia uniemożliwiające normalne funkcjonowanie,
• gorączka niezwiązana z infekcją,
• nocne pocenie,
• małopłytkowość i niedokrwistość wynikająca z zajęcia szpiku przez chorobę,
• niedokrwistość i małopłytkowość autoimmunologiczna nie odpowiadająca na leczenie sterydami,
• postępujące powiększenie śledziony (splenomegalia),
• znaczne i postępujące powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatia),
• wzrost liczby limfocytów o więcej niż 50% w ciągu 2 miesięcy lub podwojenie ich liczby w czasie krótszym niż 6 miesięcy.

W ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w leczeniu choroby – opatentowano i zarejestrowano kilka nowoczesnych leków celowanych, które w badaniach klinicznych wykazywały znaczną aktywność wobec choroby.

Pierwszą i najstarszą grupę stanowią przeciwciała monoklonalne czyli leki mające budowę białek, które łączą się z określonymi cząsteczkami na powierzchni komórek. Dzięki temu leki te działają znacznie precyzyjniej od klasycznej chemioterapii. Do tej grupy należą przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD20 obecnemu na limfocytach:

• rytuksymab – przeciwciało anty-CD20 1. generacji – lek stosowany dożylnie w kilkugodzinnym wlewie. Lek stosowany jest od dawna, nie tylko w przewlekłej białaczce limfocytowej, ale również w innych chłoniakach wywodzących się z limfocytów B.

• obinutuzumab – przeciwciało działające na tę samą cząsteczkę, co rytuksymab, ale mocniej. Jest on obecnie zarejestrowany do leczenia chorych z chorobami współistniejącymi i z gorszą funkcją nerek. Stosuje się go w połączeniu z chlorambucylem lub innym lekiem ukierunkowanym molekularnie – wenetoklaksem (patrz niżej) z bardzo dobrym efektem. Bardzo dobrą wiadomością jest fakt, że lek ten jest refundowany przez NFZ w ramach programu lekowego w 1. linii leczenia (u nieleczonych wcześniej chorych).

Cechą wspólną tych leków jest możliwość wywołania objawów w trakcie ich podawania: gorączki, dreszczy, duszności, spadku ciśnienia. W celu uniknięcia tych objawów rutynowo przed rozpoczęciem wlewu podaje się leki przeciwalergiczne i przeciwgorączkowe.

Drugą grupę stanowią leki również działające precyzyjniej od klasycznej chemioterapii – tzw. leki celowane. Hamują one patologiczne mechanizmy wewnątrz komórek nowotworowych, dzięki którym komórki te żyją dłużej niż komórki zdrowe. Należą do nich:

• Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona – ibrutynib, akalabrutynib i zanubrutynib. Leki blokują receptor na limfocytach B, który jest ważnym punktem przekazywania sygnału do dalszego powstawania kolejnych komórek. Leki z tej grupy przyjmuje się doustnie i stosowane są do momentu progresji choroby lub wystąpienia bardzo nasilonych działań niepożądanych. Ibrutynib był pierwszym lekiem z tej klasy, akalabrutynib i zanubrutynib są inhibitorami 2. generacji. Mają one podobną skuteczność, różnice dotyczą częstości występowania niektórych powikłań. Najważniejszymi z nich są migotanie przedsionków i krwawienia. W Polsce refundowane są ibrutynib, akalabrutynib w ramach programu lekowego: w pierwszej linii w przypadku obecności delecji 17p (patrz niżej) i kolejnych liniach leczenia (czyli gdy nastąpi nawrót choroby). Zanubrutunib jest dostępny w leczeniu od 1. linii leczenia. Leki te stosuje się bez skojarzenia z innymi lekami przeciwbiałaczkowymi (w monoterapii),
• inhibitory BCL-2: wenetoklaks. To nowa grupa leków, która odblokowuje zatrzymany w limfocytach białaczkowych proces śmierci (apoptozy) komórek nowotworowych (przez blokadę tego mechanizmu komórki się gromadzą i powodują progresję choroby). W wyniku działania wenetoklaksu komórki nowotworowe ulegają rozpadowi, co prowadzi do remisji. Wenetoklaks działa bardzo szybko, zatem na początku jego stosowania rozpada się najwięcej komórek (wtedy jest największa masa choroby). Może to prowadzić do poważnego powikłania, zwanego zespołem lizy guza (patrz sytuacje szczególne), dlatego początek leczenia wenetoklaksem często rozpoczyna się w warunkach szpitalnych celem obserwacji i częstego monitorowania badań krwi (zwykle kilka pierwszych dni).

Wenetoklaks jest dostępny w Polsce w ramach programu lekowego w skojarzeniu z rytuksymabem dla chorych z nawrotem lub opornością choroby lub w skojarzeniu z obinutuzumabem dla chorych w 1. linii leczenia.

Na koniec należy zaznaczyć, że trwają obecnie badania nad wieloma obiecującymi lekami, dlatego warto, aby chorzy z nawracającą chorobą, jeśli mają taką możliwość, uczestniczyli w badaniach klinicznych.

2. Chemioterapia

Chemioterapia jest to leczenie lekami przeciwnowotworowymi, które zabijają dzielące się komórki nowotoworowe, aby doprowadzić do jego całkowitej eliminacji lub zahamować jego namnażanie. Zmniejszenie liczby nieprawidłowych limfocytów pozwoli na podjęcie prawidłowej pracy szpiku kostnego i powinno spowodować ustąpienie opisanych powyżej objawów. Za pomocą stosowanej chemioterapii nie ma możliwości całkowitego wyleczenia choroby. Niestety chemioterapia nie działa wybiórczo – powoduje ona również zabicie zdrowych, prawidłowych komórek w organizmie, np. w szpiku, co objawia się zmniejszeniem liczby krwinek białych lub płytek krwi; w skórze najszybciej dzielą się komórki cebulek włosów – dlatego jednym z działań niepożądanych chemioterapii jest przejściowa utrata włosów.

Chemioterapia może być w formie doustnych tabletek przyjmowanych każdego dnia lub w formie dożylnych kroplówek powtarzanych w okresach zwanych cyklami.

W dobie leków celowanych chemioterapia lub jej skojarzenie z przeciwciałami monoklonalnymi (immunochemioterapia) ma coraz mniejsze znaczenie i jest coraz rzadziej stosowana. Najczęściej stosowanymi schematami są: skojarzenie rytuksymabu z fludarabiną i cyklofosfamidem albo w skojarzeniu z bendamustyną. Innym stosowanym lekiem cytostatycznym jest chlorambucyl, który można podawać w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem. Schematy z chlorambucylem są stosowane u chorych starszych, z licznymi chorobami współistniejącymi. Niezależnie od schematu immunochemioterapii stosowane jest zazwyczaj 6 cykli w odstępie 28 dni.

Ponieważ przedstawione powyżej leczenie nie wyleczy PBL, najczęściej po jakimś czasie dochodzi do nawrotu choroby. Część chorych otrzymała immunochemioterapię w czasach, kiedy nowoczesne leki celowane nie były dostępne. W przypadku nawrotu u takich chorych powinno zastosować leczenie celowane. U nieleczonych chorych immunochemioterapia jest obecnie wskazana tylko w szczególnej grupie chorych dobrego rokowania – czyli bez obecności mutacji TP53 i z obecną mutacją IgHV.

3. Sytuacje szczególne

• Niedokrwistość i małopłytkowość autoimmunologiczna – jak wspomniano wyżej, jest to zjawisko towarzyszące PBL, niekoniecznie świadczące o jej zaawansowaniu. Dlatego, jeśli jest to jedyny objaw choroby, w leczeniu początkowo stosuje się glikokortykosteroidy, np. prednizon. Dopiero w przypadku oporności na sterydy i w razie wystąpienia innych objawów można włączyć leczenie przeciwbiałaczkowe.
• Zaburzenia odporności: typowe zjawisko dla przewlekłej białaczki limfocytowej, do którego będzie się dodatkowo przyczyniać leczenie (zarówno leczenie celowane, jak i immunochemioterapia). W przypadku nawracających infekcji, a także w trakcie stosowania leczenia można przyjmować profilaktycznie antybiotyki i leki przeciwwirusowe. W przypadkach bardzo ciężkich, nawracających infekcji podaje się dożylnie preparaty immunoglobulin, czyli białek odpornościowych. Ponadto pacjenci z przewlekłą białaczką limfocytową powinni otrzymać szczepienia ochronne przeciwko Streptococcus pneumoniae (popularnie nazywane pneumokokami) oraz poddawać się szczepieniom przeciw grypie i przeciw COVID-19. Szczepienie te optymalnie nie powinny być przeprowadzane w trakcie stosowania chemioterapii.
• Uczulenie na leki: Cechą wspólną przeciwciał monoklonalnych jest możliwość wywołania objawów w trakcie ich podawania: gorączki, dreszczy, duszności, spadku ciśnienia. W celu uniknięcia tych objawów rutynowo przed rozpoczęciem wlewu podaje się leki przeciwalergiczne i przeciwgorączkowe.
• Zespół lizy guza: najczęściej występuje na początku leczenia wenetoklaksem, w wyniku szybkiego rozpadu (apoptozy) komórek białaczkowych. Ten stan może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych we krwi, czasem nawet do ostrej niewydolności nerek, zaburzeń rytmu serca lub neurologicznych, które stanowią zagrożenie życia. Dlatego początek leczenia wenetoklaksem często rozpoczyna się w warunkach szpitalnych celem obserwacji i częstego monitorowania badań krwi (zwykle kilka pierwszych dni).
• Usunięcie śledziony: można wykonać taki zabieg leczniczy w przypadku nadmiernie powiększonej śledziony, szczególnie jeśli towarzyszą jej autoimmunologiczna małopłytkowość lub niedokrwistość, a chory nie reaguje na stosowane leczenie. U chorych z PBL procedura ta stosowana jest rzadko.
• Delecja 17p lub mutacja TP53 jest to zmiana genetyczna, której występowanie powinno być zbadane u każdego chorego, który kwalifikuje się do leczenia. Występowanie tej zmiany wiąże się z gorszym, bardziej agresywnym przebiegiem choroby, która jest albo oporna na leczenie albo daje szybkie nawroty. Leczeniem z wyboru w tej grupie chorych są inhibitory kinazy Brutona (patrz wyżej).
• Przeszczepienie komórek krwiotwórczych szpiku od dawcy – jest to jedyny sposób wyleczenia choroby. Jest to procedura bardzo agresywna, z bardzo licznymi powikłaniami, w tym niestety śmiertelnymi. Dlatego wykonuje się ją bardzo rzadko, tylko u osób młodych i w dobrym stanie ogólnym, z agresywną i postępującą postacią choroby, z opornością na wiele linii leczenia.

Więcej informacji na temat choroby znajduje się w zakładce: Przewlekła białaczka limfocytowa.