Nie u każdego pacjenta z rozpoznaną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) konieczne jest rozpoczęcie od razu leczenia, w niektórych przypadkach zaleca się wyłącznie obserwację i wykonywanie regularnych badań krwi. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia niezbędne jest jednak wykonanie badań cytogenetycznych: mają one zarówno znaczenie rokownicze, jak również są ważne przy kwalifikacji do terapii.
Diagnostyka genetyczna PBL
– O znaczeniu zmian genetycznych wiemy już od początku XXI wieku; publikacja prof. Dohnera zmieniła nasze postrzeganie tej choroby. Usystematyzował on dane mające istotne znaczenie rokownicze. Dowiódł, że najważniejszym czynnikiem negatywnego rokowania jest delecja 17p, a następnie 11q, zaś z kolei korzystną zmianą (jeśli jest to zmiana pojedyncza) jest delecja 13q. Zastanawiało nas, dlaczego osoby z prawidłowym kariotypem nie zawsze mają tak dobre rokowanie jak osoby z delecją 13q, okazało się później, że nie tylko zmiany cytogenetyczne mają znaczenie, ale też profil mutacji. Źle rokujące są na pewno: delecja 17p i mutacja TP 53 – zaznaczał prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej UM w Lublinie.
Obecnie zmiany cytogenetyczne są podstawą przy kwalifikacji do leczenia. – Zgodnie z zaleceniami, minimalnym panelem do oznaczeń jest delecja 17p, ocena statusu mutacji TP53, a także stan mutacji genów IGHV (kodujących część zmienną łańcucha ciężkiego immunoglobulin). Mutacje TP53 mogą dotyczyć aż 13 proc. pacjentów kwalifikujących się do leczenia pierwszego rzutu, jeśli posłużymy się metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Niezbędne jest też wykonanie oceny statusu genów IGHV, gdyż ich niezmutowany status jest negatywnym czynnikiem rokowniczym i dotyczy aż 2/3 chorych kwalifikowanych do pierwszej linii leczenia. Walidowaną metodą do oceny statusu IGHV jest dziś metoda Sangera, z kolei w przypadku oceny mutacji TP53 bardziej czuła jest metoda NGS. Pogłębienie czujności metod diagnostycznych będzie dawało dodatkowe informacje dotyczące rokowania chorych na PBL – zaznaczył prof. Giannopoulos.
Możliwości leczenia PBL w Polsce w 2023 w świetle nowego programu lekowego
– Bardzo wiele zmieniło się w Polsce w ostatnich miesiącach, jeśli chodzi o możliwości leczenia, możemy znacznie lepiej leczyć naszych pacjentów – podkreślała prof. Iwona Hus, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów.
Obecnie w Polsce leczenie PBL odbywa się na podstawie programu lekowego B79, który został scalony z trzech programów lekowych. – Najbardziej czekaliśmy na możliwość zastosowania w pierwszej linii u chorych z wysokim ryzykiem cytogenetycznym leczenia bez immunochemioterapii. Obecnie u pacjentów z delecją 17p, mutacją TP53, niezmutowanym statusem genów IGHV możemy zastosować ibrutynib lub akalabrutynib w monoterapii. W przypadku pacjentów w gorszym stanie ogólnym już wcześniej mogliśmy zastosować wenetoklaks w połączeniu z obinutuzumabem – mówiła prof. Iwona Hus. Obecnie przy wyborze leczenia największe znaczenie ma ryzyko genetyczne, mniejsze znaczenie ma zaś to, czy pacjent jest w dobrym czy gorszym stanie ogólnym, choć również na to trzeba zwrócić uwagę, ponieważ nowe leki (inhibitory kinazy Brutona, BTK) choć są mniej toksyczne, to jednak niepozbawione działań ubocznych.
Od stycznia zmieniły się też możliwości leczenia PBL w drugiej i kolejnych liniach: u chorych z delecją 17p i mutacją TP53 już wcześniej można było stosować ibrutynib oraz wenetoklaks z rytuksymabem, a od stycznia 2023 r. jest też możliwość zastosowania akalabrutynibu. W przypadku pacjentów bez delecji 17p i mutacji TP53, którzy wcześniej mogli otrzymać wenetoklaks w połączeniu z rytuksymabem, obecnie można zastosować również ibrutynib lub akalabrutynib (choć z pewnymi ograniczeniami).
– Możliwości leczenia bardzo nam przybyło. Jeśli popatrzymy na zalecenia NCCN (National Comprehensive Cancer Network), to w przypadku pierwszej linii, niezależnie od wieku i stanu sprawności pacjenta, preferowanymi schematami są: akalabrutynib, wenetoklaks (z obinutuzumabem) oraz zanubrutynib. W Polsce nie ma dostępu do zanubrutynibu, jeśli zaś chodzi o pozostałe leki, to są w programie lekowym, choć z ograniczeniami. Natomiast w drugiej i kolejnych liniach preferowanymi terapiami są akalabrutynib, zanubrutynib oraz wenetoklaks (z rytuksymabem). W przypadku pacjentów z delecją 17p i mutacją TP 53: preferowanymi terapiami są akalabrutynib i wenetoklaks (w monoterapii lub w połączeniu z obinutuzumabem) oraz zanubrutynib – mówiła prof. Hus.
– Jako osoba zajmująca się PBL od wielu lat, jestem zachwycony tym, co wydarzyło się w Polsce w styczniu. Obecnie w zasadzie obecnie możemy nowocześnie leczyć chorych – podkreślał prof. Tadeusz Robak z Kliniki Hematologii UM w Łodzi. Również prof. Krzysztof Giannopoulos zaznaczył, że możliwości leczenia w Polsce są obecnie bardzo dobre. – Podczas międzynarodowego panelu ekspertów referowałem możliwości leczenia w Polsce; okazuje się, że koledzy w Szwajcarii nie mają tak szerokiej dostępności do wenetoklaksu z obinutuzumabem w pierwszej linii jak my, a w Wielkiej Brytanii do inhibitorów BTK w pierwszej linii. Wydaje się, że w styczniu zrobiliśmy milowy krok: w sposób kompleksowy została uzupełniona możliwość leczenia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową – mówił prof. Giannopoulos.
Przyszłość i problemy do rozwiązania
– Świat jednak nie stoi w miejscu, są odkrywane nowe cząsteczki, kilka z nich jest w intensywnym badaniach. Zanubrutynib: drugi inhibitor BTK nowej generacji, jest już bardzo dobrze przebadany, zarówno w monoterapii, jak w terapii skojarzonej. Dobrze by było, żebyśmy mogli go stosować u pacjentów, którzy z różnych względów nie mogą być leczeni akalabrutynibem. Jestem dobrej myśli, mam nadzieję, że już wkrótce stanie się on dostępny dla pacjentów w Polsce – zaznaczył prof. Robak. Zwrócił też uwagę, że intensywnie badane są kolejne terapie: w Chinach i USA jest już zarejestrowany czwarty inhibitor BTK: orelabrutynib, a w badaniach klinicznych jest kolejna generacja inhibitorów BTK, które są oporne na pojawiające się w trakcie leczenia mutacje (np. pirtobrutynib).
– Czekamy też na drugą cząsteczkę z grupy inhibitorów BCL-2. W wytycznych niemieckich już pojawiło się też zalecenie skojarzenia inhibitora BTK z wenetoklaksem (i ewentualnie z rytuksymabem): zmierzamy w ten sposób do eliminacji choroby resztkowej – zaznaczył prof. Robak.
Palącym problemem do rozwiązania jest obecnie diagnostyka (do tej pory wielu pacjentów nie miało oznaczanego statusu genów IGHV), konieczność stworzenia sieci laboratoriów wykonujących diagnostykę genetyczną, a także poprawa jej wyceny, gdyż obecnie nie rekompensuje ona rzeczywistych kosztów, co może powodować, że części ośrodków nie będzie się opłacać wykonywać diagnostyki genetycznej – Warto byłoby procedury diagnostyczne wykonywać w ramach poradni hematologicznej, a nie w szpitalu, jednak do tego konieczna jest również poprawa wycen – zaznaczył prof. Jerzy Hołowiecki, przewodniczący Polskiej Szkoły Hematologii.
– Jeśli chodzi o refundację, to warto byłoby mieć możliwość stosowania zanubrutynibu: to wartościowy lek. Z kolei u młodszych pacjentów, którzy nie mają PBL wysokiego ryzyka, chciałabym mieć możliwość stosowania inhibitorów BTK, a nie immunochemioterapii. Ważną możliwością byłoby też połączenie ibrutynibu i wenetoklaksu. Im większy wybór, tym lepiej dla pacjentów – mówiła prof. Iwona Hus.
Eksperci poruszyli też kwestię miejsca allotransplantacji szpiku w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. – Dzięki pojawieniu się bardzo skutecznych leków, takich jak inhibitory BTK czy inhibitory BCL-2, liczba wskazań do allogenicznego przeszczepienia szpiku spada. W przypadku chorych standardowego ryzyka można myśleć o przeszczepieniu szpiku po wyczerpaniu możliwości leczenia. W przypadku chorych wysokiego ryzyka: po niepowodzeniu dwóch linii leczenia, jeśli uzyskujemy remisję przy stosowaniu kolejnego leku. Allotransplantacja potrafi przełamać niekorzystne czynniki, jednak w dobie nowych leków musimy nauczyć się, w którym momencie ją wykonywać. Na pewno będzie to jednak dotyczyć tylko niewielkiej liczby chorych – zaznaczył dr hab. Tomasz Czerw z Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii.
Pytania słuchaczy sesji wiosennej Polskiej Szkoły Hematologii dotyczyły m.in. toksyczności długiego stosowania inhibitorów BTK. – Te leki są bezpieczne, jednak oczywiście mogą pojawić się działania niepożądane. Problemem w niektórych przypadkach może być kardiotoksyczność, ważna jest jednak ocena ryzyka przed rozpoczęciem leczenia pacjenta i zwracanie uwagi m.in. na nadciśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niewydolność serca. Jeśli pojawia się ryzyko kardiotoksyczności, możliwe jest zredukowanie dawki inhibitorów BTK – zaznaczał prof. Krzysztof Giannopoulos.
