Leczenie pierwszej linii
Podstawą jego leczenia jest skojarzenie chemioterapii z immunoterapią, tzw. immunochemioterapia.
Obecnie intensywność leczenia dobiera się do zaawansowania choroby, stanu ogólnego chorego i chorób współistniejących i indeksu prognostycznego IPI.
U chorych w dobrym stanie ogólnym, bez istotnych innych chorób, światowym standardem leczenia 1. linii jest immunochemioterapia wg schematu R-CHOP, która obejmuje rytuksymab, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon. Pierwsze 4 leki są podawane dożylnie jednego dnia, a prednizon stosowany jest doustnie przez 5 dni od dnia podania dożylnej chemioterapii. Leczenie to powtarza się co 21 dni. U chorych z niskim ryzykiem wg IPI, a także z chorobą mniej zaawansowaną (stopień I lub II) wystarczą 4 cykle chemioterapii, w pozostałych przypadkach stosuje się 6 cykli. Leczenie to jest w Polsce w pełni refundowane.
Rytuksymab to przeciwciało anty-CD20 1. generacji – lek stosowany dożylnie w kilkugodzinnym wlewie. Lek stosowany jest od dawna, również w przewlekłej białaczce limfocytowej, a także innych chłoniakach wywodzących się z limfocytów B.
Doksorubicyna, winkrystyna i cyklofosfamid są klasycznymi lekami cytostatycznymi. Prednizon jest przedstawicielem glikokortykosteroidów.
Najczęstszym powikłaniem tego leczenia jest obniżenie parametrów morfologii krwi. W przypadku znacznego spadku białych krwinek (szczyt spadku w 7-10 dobie po chemioterapii) może wystąpić infekcja bakteryjna z gorączką. Z tego względu chory po chemioterapii może otrzymać leki nazywane czynnikami wzrostu – powodują one wzrost ilości jednego z rodzajów białych krwinek – granulocytów. Najczęściej stosowany jest lek o międzynarodowej nazwie filgrastim oraz jego postacie o przedłużonym działaniu (preparaty dostępne w tej chwili na rynku: Accofil, Grastofil, Lonquex, Neulasta, Neupogen, Nivestim, Tevagrastim, Zarzio). Leki te skracają okres spadku liczby białych krwinek i dzięki temu do pewnego stopnia zabezpieczają chorego przed wystąpieniem infekcji. Jeśli mimo to wystąpi gorączka po zastosowaniu chemioterapii, chory powinien zgłosić się do lekarza i otrzymać antybiotyk. Jeśli po chemioterapii dojdzie do znacznego obniżenia krwinek czerwonych lub płytek krwi, chory może wymagać przetoczenia preparatów krwi.
W przypadku choroby niezaawansowanej I, II stadium (patrz zakładka Przebieg choroby) chory otrzymuje 2-4 cykli takiego leczenia, i w przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie wykonuje się u niego radioterapię na pierwotnie zajęte miejsca. Ewentualnie radioterapia może być zastąpiona dwoma kolejnymi kursami R-CHOP.
W przypadku choroby zaawansowanej (stadium III, IV) chory powinien otrzymać 6 kursów chemioterapii R-CHOP. W niektórych sytuacjach u tych chorych rozważa się również uzupełnienie leczenia radioterapią.
Po zastosowaniu tego leczenia udaje się uzyskać trwałe wyleczenie choroby u ok. 80% chorych w stadium I/II i u nieco ponad 50% chorych w stadium III/IV.
W ostatnich latach zmienił się standard leczenia chorych z wyższym IPI (pośrednim i wysokim). Z podstawowego schematu RCHOP usunięto winkrystynę i zastąpiono ją nową cząsteczką – przeciwciałem monoklonalnym skojarzonym z substancją cytotoksyczną – polatuzumabem wedotyny.
Polatuzumab wedotyny to przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi CD79b znajdującemu się na powierzchni limfocytów B, skoniugowane z cytostatykiem – monometyloaurystatyną E (MMA).
Dodanie polatuzumabu wedotyny spowodowało wydłużenie czasu do progresji choroby, a także czas przeżycia całkowitego.
Leczenie osób starszych lub niekwalifikujących się do leczenia RCHOP w pełnych dawkach można zastosować ten schemat w zredukowanych dawkach, tzw. miniRCHOP, albo zastąpić doksorubicynę jej liposomalną, mniej toksyczną formą.
Leczenie w przypadku oporności lub nawrotu choroby
W przypadku nieskuteczności powyższego leczenia lub w razie nawrotu choroby stosuje się zazwyczaj bardziej intensywne schematy chemioterapii. W takich sytuacjach nie ma ustalonego jednego sposobu postępowania – stosowane schematy maja podobną skuteczność w badaniach klinicznych. Schematy te zawierają takie leki, jak: karboplatyna, cisplatyna, cytarabina, etoposyd, ifosfamid, gemcytabina (schematy R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP). Podaje się z reguły 2-3 cykle leczenia. Leczenie to podaje się w warunkach hospitalizacji, wymagane jest założenie wkłucia centralnego (wkłucie dożylne założone do dużej żyły, np. szyjnej, podobojczykowej, pachwinowej). Schematy te powodują przejściowe uszkodzenie szpiku objawiające się spadkiem wszystkich rodzajów krwinek i możliwymi ich powikłaniami: krwawieniami, infekcją, gorączką, bardzo dużym osłabieniem. Jeśli pacjent uzyska odpowiedź na nowy schemat i jego stan biologiczny na to pozwala, powinien być kwalifikowany do autotransplantacji szpiku. Procedura ta polega na pobraniu od pacjenta jego własnych komórek ze szpiku, zastosowaniu bardzo intensywnej chemioterapii, po której podaje się pobrane wcześniej komórki (zapewnia to regenerację szpiku po zastosowanym leczeniu). Procedura ta jest dosyć agresywna, wymaga przebywania w zamkniętym ośrodku przez kilka tygodni i wiąże się z ryzykiem istotnych powikłań. Z tego względu proponuje się ją tylko niektórym pacjentom – zazwyczaj są to osoby w stosunkowo młodym wieku i w dobrym stanie ogólnym, z bardzo zaawansowaną wyjściowo chorobą.
U chorych niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii można zastosować inny schemat, np. z bendamustyną i rytuksymabem (BR). Od kilku lat dostępne jest również leczenie schematem Pola-BR (polatuzumab wedotyny, bendamustyna, rytuskymab). Schemat ten podaje się co 21 dni, w pierwszym dniu podaje się polatumuab, rytuksymab i bendamustynę, a 2. dnia bendamustynę. Powikłania leczenia są podobne do RCHOP lub Pola-CHP.
Inną opcją leczenia w tej grupie chorych jest schemat tafasytamab w skojarzeniu z lenalidomidem. Tafasitamab to przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD19 obecnemu na limfocytach B. Powoduje on śmierć limfocytów chłoniakowych poprzez aktywację innych komórek układu odpornościowego. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku zaliczamy: reakcje w miejscu infuzji, zaburzenia morfologii krwi oraz infekcje. Lenalidomid jest lekiem immunomodulująycm znanym z leczenia szpiczaka plazmocytowego. Lek podawany jest doustnie 1x dziennie przez 3 tygodnie, potem następuje tydzień przerwy. Stosuje się maksymalnie 12 cykli leczenia tafasitamabem z lenalidomidem.
Schemat Pol-BR, jak również tafasytmab z lenalidomidem są refundowane w tym wskazaniu w ramach programu lekowego.
Leczenie 3. linii
Standardem leczenia w kolejnym nawrocie choroby jest terapia CAR-T, którą powinno się rozważyć u wszystkich chorych. To rodzaj terapii, w której wykorzystuje się własne białe krwinki pacjenta do produkcji leku przeznaczonego tylko dla niego. Najpierw pobiera się limfocyty T pacjenta, które w laboratorium są tak programowane, aby znajdowały i niszczyły komórki nowotworu. Własne limfocyty T pacjenta wyposaża się w białko o nazwie chimeryczny receptor antygenowy (CAR), które przyłącza się do występującego na powierzchni komórek nowotworowych i niszczy komórki nowotworowe. To najnowsza metoda leczenia, stosowana nie tylko w szpiczaku plazmocytowym, ale również w chłoniakach czy ostrej białaczce limfoblastycznej. Leczenie musi być podawane w wyspecjalizowanych ośrodkach hematologicznych. Jest to terapia podawana jednorazowo, wcześniej stosowana jest chemioterapia, która ma za zadanie zniszczenie limfocytów chorego. Najczęściej w wyniku jego stosowania występują: zespół uwalniania cytokin (stan zapalny organizmu, który leczy się sterydami lub lekiem o nazwie tocilizumab, z objawami przypominającymi grypę: gorączka, zmęczenie, mdłości, ból głowy, duszność, podwyższone tętno, zmieniony stan psychiczny, trudności z mówieniem); neutropenia; anemia; małopłytkowość, zespół objawów neurologicznych, które w zdecydowanej większości są odwracalne, takie jak np. zaburzenia mowy, drżenia, dezorientacja, napad padaczkowy.
W Polsce dostępne są dwa preparaty CAR: aksykabtagen ciloleucel i tisagenlecleucel, które są refundowane w ramach programu lekowego od 3. linii leczenia.
Wszystkie schematy leczenia z 2. linii mogą być zastosowane w 3. linii, jednak w przypadku chorych kwalifikujących się do intensywnego leczenia zaleca się przeprowadzenie terapii CAR-T.
Inne możliwości leczenia
Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku (allotransplantacja szpiku) polega na zastosowaniu wysokich dawek chemioterapii, po której jednak przetacza się nie własne komórki macierzyste pacjenta, ale komórki zdrowej osoby (dawcy), które dobiera się tak, aby były jak najbardziej zgodne genetycznie z komórkami chorego. Procedura wiąże się ze znacznie większą ilością powikłań (w tym niestety śmiertelnych) niż autotransplantacja szpiku, tak że po opuszczeniu ośrodka przeszczepowego chorzy wymagają przewlekłego leczenia oraz ścisłego monitorowania. Metoda ta ma ograniczone znaczenie w terapii chłoniaka DLBCL i można ją zastosować w nawrocie po kolejnych liniach leczenia lub terapii CAR-T.
Przeciwciała bispecyficzne – to przeciwciała monoklonalne, które łączą się z dwoma rodzajami komórek: nowotworowymi limfocytami oraz prawidłowymi komórkami układu odpornościowego w celu zaangażowania ich do niszczenia komórek nowotworowych. Obecnie w Polsce nie jest refundowany żaden lek z tej grupy.
Badania kliniczne
Obecnie na świecie toczy się mnóstwo badań nad wprowadzeniem nowych leków. Część z nich została już zarejestrowana i istnieje nadzieja, że najbliższych latach będą również dostępne i refundowane w Polsce. Należy tu nadmienić, że warto rozważyć udział w badaniach klinicznych, gdyż oferują one szybki dostęp do najbardziej nowoczesnych terapii.
Sytuacje szczególne
Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
Niekiedy komórki chłoniaka mogą przedostać się przez barierę krew-mózg do płynu mózgowo-rdzeniowego i dalej do struktur mózgowia, powodując objawy neurologiczne. Stan ten znacznie pogarsza rokowania i wyniki leczenia.
Stwierdzenie zajęcia OUN całkowicie zmienia plan leczenia. Należy zastosować schematy z lekami w odpowiednich dawkach, które będą przechodzić do mózgu, aby tam niszczyć limfocyty chłoniakowe.
Niektóre sytuacje (parametry kliniczne, lokalizacja, parametry laboratoryjne) choroby zwiększają ryzyko zajęcia OUN. W celu jego zmniejszenia w tych grupach chorych stosuje się podanie wysokich dawek metotreksatu dożylnie wraz z leczeniem lub po jego zakończeniu albo podawanie metotreksatu do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Radioterapia w przypadku zajęcia OUN jest stosowana głównie u chorych w gorszym stanie ogólnym i ma charakter jedynie paliatywny.
