Leczenie ostrej białaczki szpikowej i limfoblastycznej jest różne, dlatego zostaną one omówione osobno.
Leczenie ostrej białaczki szpikowej (OBSz)
Kwalifikując chorych na OBSz do danego rodzaju terapii, uwzględnia się następujące czynniki: wiek chorego, stan ogólny, ryzyko ciężkich powikłań związanych z chemioterapią, choroby dodatkowe, czynniki prognostyczne, w tym czynniki ryzyka cytogenetycznego i molekularnego.
Ostra białaczka szpikowa nie jest chorobą jednorodną, w jej obrębie wyróżnia się wiele podtypów, stąd różne formy terapii oraz wyniki leczenia.
Podstawą leczenia większości typów ostrej białaczki jest wielolekowa chemioterapia. Leki te, zwane cytostatykami, hamują podziały komórkowe blastów i powodują ich rozpad i śmierć, prowadząc do remisji choroby. Remisją określa się brak obecności komórek nowotworowych we krwi i w szpiku kostnym oraz powrót możliwości tworzenia prawidłowych krwinek białych, czerwonych i płytek krwi.
Zasady ogólne
Po rozpoznaniu choroby należy w pierwszej kolejności wykluczyć szczególny podtyp OBSz, jakim jest ostra białaczka promielocytowa. Ma ona charakterystyczne cechy kliniczne i odrębne leczenie, co zostanie omówione w kolejnym podrozdziale. Po jej wykluczeniu najważniejszym elementem decydującym o rodzaju leczenia jest ocena, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia intensywnego, czy nie. W tym celu ocenia się stan ogólny chorego, wiek (bardziej bierze się pod uwagę tzw. wiek biologiczny niż metrykalny), choroby współistniejące, które mogą pogarszać wyniki leczenia, ocenę geriatryczną, która daje ważne informacje nt. zaburzeń funkcji poznawczych i funkcjonowania w codziennym życiu u chorych >60 r.ż.
Leczenie intensywne
Chemioterapia typowo składa się z leczenia indukującego remisję, tzw. indukcji, oraz leczenia poremisyjnego, czyli konsolidacji i w wybranych przypadkach przeszczepienia allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych, tzw. przeszczepienia szpiku kostnego. Obecnie rodzaj leczenia dobiera się również na podstawie wyników badań cytogenetycznych i molekularnych przy rozpoznaniu.
Intensywne leczenie OBSz wymaga długich hospitalizacji od 4 do 6 tyg. i przebiega etapowo. Leczenie to powoduje długotrwałe zaburzenia odporności, w związku z tym pacjenci powinni być izolowani. Chemioterapię prowadzi się jedynie w specjalistycznych oddziałach hematologicznych. Podawanie leków trwa kilka dni, ale po zastosowanym leczeniu dochodzi do dalszego znacznego zmniejszenia liczby wszystkich krwinek (białych, czerwonych i płytek krwi). Jest to czas, kiedy występują ciężkie powikłania, mogące stanowić zagrożenie dla życia chorego, dlatego pacjent pozostaje w szpitalu do czasu regeneracji szpiku (zazwyczaj od 2 do 6 tygodni). W tym czasie chory ma przetaczane w miarę potrzeby koncentraty krwinek czerwonych oraz koncentraty krwinek płytkowych. Najczęstszymi powikłaniami są rozmaite zakażenia, które ze względu na uszkodzony układ odpornościowy (brak białych krwinek) mają zazwyczaj ciężki przebieg, jak zapalenie płuc czy sepsa. Aby zmniejszyć ryzyko infekcji, chory optymalnie powinien przebywać w izolatce. Chory musi szczególnie dbać o higienę osobistą. Stosuje się również specjalną dietę z wykluczeniem produktów z żywymi kulturami bakterii lub trudnymi do wysterylizowania (takimi jak jogurty, surowe owoce, warzywa, mięso, sery pleśniowe). W przypadku stwierdzenia cech infekcji chory otrzymuje od razu dożylne antybiotyki o znacznie mocniejszym działaniu niż te stosowane w lecznictwie otwartym. Wielu chorych wymaga wsparcia psychologicznego.
Dużym problemem w leczeniu tej choroby jest jej skłonność do nawrotów. Dlatego jeśli chory uzyskał remisję po pierwszym kursie chemioterapii, konieczne jest podanie kilku kolejnych intensywnych kursów chemioterapii, żeby „utrwalić” tę odpowiedź, a następnie rozważa się przeszczepienie szpiku, można też zastosować leczenie podtrzymujące.
Leczenie indukujące remisję
Podstawą leczenia indukującego są najczęściej wchodzą 2 leki: antybiotyk antracyklinowy daunorubicyna (D) lub idarubicyna (I) podawana przez 3 dni oraz arabinozyd cytozyny (Ara-C) podawany przez 7 dni, stąd skrót „3+7” lub DA, do którego w zależności od specyficznych zmian cytogenetycznych lub molekularnych można dodawać leki celowane. Polscy naukowcy udowodnili korzystniejsze wyniki leczenia przy zastosowaniu powyższych 2 leków w skojarzeniu z trzecim lekiem – kladrybiną, skrót dla schematu: DAC. Leczenie indukujące pozwala uzyskać całkowitą remisję choroby u ok. 60-80% chorych.
- Gemtuzumab ozogamycyny (GO) – jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciw cząsteczce CD33, skojarzonym z substancją cytotoksyczną. Lek ten dołącza się do chemioterapii indukującej u chorych z OBSz z obecnością antygenu CD33 oraz ze specyficznymi zaburzeniami cytogenetycznymi, zwanymi „core binding factor, CBF”, które zaliczane są do korzystnego rokowania w OBSz. Po przyłączeniu się do CD33, komórka białaczkowa wchłania całą cząsteczkę leku. Wewnątrz komórki dochodzi do uwolnienia cytostatyku – kalicheamycyny, która niszczy DNA komórek białaczkowych, prowadząc do ich zniszczenia. Dodanie GO do indukcji w tej grupie chorych zmniejsza ryzyko nawrotu oraz przedłuża przeżycie chorych. W Polsce lek jest dostępny w tym wskazaniu w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia.
- Midostauryna – jest inhibitorem (blokerem) receptorów o aktywności kinaz tyrozynowych, w tym FLT3. Mutacje FLT3 stwierdza się u około 20-37% chorych na AML. Midostauryna blokuje również zmutowane kinazy. W badaniach klinicznych wykazano, że w tej grupie chorych midostauryna poprawiała wyniki leczenia oraz wydłużała przeżycie chorych. Lek stosowany jest doustnie od momentu zakończenia leczenia 3+7, przez 2 tygodnie. Lek jest dostępny w Polsce w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia w leczeniu indukującym i konsolidującym chorych z obecnością mutacji FLT3.
- CPX351 (preparat Vyxeos) – to cząsteczka, w której w lipidowym „płaszczu” zostały skojarzone w preparacie: arabinozyd cytozyny i daunorubicyna w stosunku 5:1. Forma ta pozwala na uzyskanie wysokiego stężenia leków w komórkach białaczkowych i zwiększa skuteczność przeciwnowotworową w stosunku do klasycznych postaci tych leków. Dodatkową zaletą jest sposób podawania leku w krótkich wlewach dożylnych, trwających 90 minut. Lek jest zarejestrowany w Europie do leczenia chorych w wieku >60 lat lub z OBSz, która powstała na podłożu zespołu mielodysplastycznego lub w wyniku wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego. W badaniach klinicznych wykazano, że w porównaniu do standardowej indukcji 3+7 w w/w grupach chorych CPX-351 zwiększał odsetek uzyskiwanych całkowitych remisji i wydłużał przeżycie chorych. W Polsce CPX-351 nie jest refundowany.
Jeśli chory po leczeniu indukującym uzyska remisję choroby, powinien otrzymać chemioterapię konsolidującą, czyli kolejne intensywne schematy, aby zapobiec nawrotowi choroby i wyeliminować pozostałe jeszcze komórki białaczkowe. Stosuje się tutaj również arabinozyd cytozyny, jednak w bardzo wysokich dawkach (ponad 10-krotnie wyższych niż w kursie pierwszym). Zależnie od ryzyka choroby, a także przyjętych wytycznych w poszczególnych krajach chory powinien otrzymać 2 do 3 takich kursów.
Jeśli na podstawie badań genetycznych chory będzie zakwalifikowany do grupy średniego albo wysokiego ryzyka choroby, to standardem powinno być wykonanie przeszczepienia szpiku od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego. Procedura ta daje obecnie największe szanse na całkowite wyleczenie.
Pomimo zastosowania chemioterapii indukującej, część chorych nie uzyskuje remisji, a u części także obserwowane są nawroty choroby. W takim przypadku postępowanie jest również uzależnione od tego, czy chory kwalifikuje się do intensywnego leczenia i przeszczepienia. Jeśli tak, podstawą leczenia są również wielolekowe schematy oparte na wysokich dawkach arabinozydu cytozyny, a w przypadku uzyskania remisji wykonuje się allogeniczną transplantację szpiku. Niestety szansa na uzyskanie remisji przy stosowaniu drugiej linii leczenia jest mniejsza niż w przypadku 1. leczenia indukującego. W przypadku potwierdzenia w nawrocie choroby obecności mutacji FLT3 do schematu chemioterapii dodaje się inhibitor kinaz FLT3 2. generacji – gilterytinib. Lek ten zwiększa prawdopodobieństwo uzyskania całkowitej remisji i wydłuża czas przeżycia. Lek ten jest refundowany w Polsce w tym wskazaniu w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia.
Na przestrzeni kilkudziesięciu lat obserwuje się stopniową poprawę wyników leczenia chorych z ostrą białaczką szpikową, głównie dzięki wprowadzeniu nowych terapii celowanych, a również z poprawy leczenia wspomagającego. Chodzi tu głównie o wspomniane w części ogólnej izolowanie chorego, podawanie preparatów krwiopochodnych, stosowanie coraz skuteczniejszych antybiotyków. W ostatnich latach zarejestrowano lek pozakonazol, który podawany profilaktycznie chroni przed rozwojem ciężkiej infekcji grzybiczej. Lek ten jest obecnie refundowany przez NFZ i może być stosowany u chorym poddawanych intensywnej chemioterapii w ostrej białaczce szpikowej.
Przeszczepienie allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych – przeszczep szpiku u chorych na ostrą białaczkę szpikową
U części chorych po konsolidacji dodatkowo przeprowadza się przeszczepienie allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych(alloSCT), tzw. przeszczepienie szpiku kostnego od dawcy. W pierwszej kolejności poszukuje się dawcy spokrewnionego wśród rodzeństwa i wykonuje wstępne badanie antygenów HLA chorego i rodzeństwa. Dodatkowo badania wykonywane są u rodziców w celu określenia poprawności badania, nie z powodu rozważania rodziców jako dawców spokrewnionych. Jeśli wśród rodzeństwa nie ma w pełni zgodnego w antygenach HLA dawcy lub jest taki dawca, ale z powodu chorób współistniejących nie kwalifikuje się do oddania komórek krwiotwórczych, rozpoczyna się poszukiwanie dawcy niespokrewnionego. W sytuacji, gdy takiego dawcy nie uda się znaleźć, pozostaje opcja przeszczepienia haploidentycznego, a więc od dawcy w połowie zgodnego z chorym, w tym od rodzeństwa, rodziców lub dzieci.
Do alloSCT w pierwszej remisji choroby kwalifikuje się chorych, uwzględniając grupy ryzyka cytogenetycznego i molekularnego, natomiast w przypadku nawrotu OBSz u każdego chorego należy rozważyć tę procedurę. Grupa korzystnego ryzyka nie ma wskazań do alloSCT w pierwszej remisji choroby, chyba że występują dodatkowe czynniki ryzyka.
W grupie wysokiego/niekorzystnego ryzyka u wszystkich chorych należy dążyć do alloSCT jak najszybciej po uzyskaniu remisji.
Leczenie nieintensywne
Chorzy, którzy ze względu na wiek, stan ogólny lub choroby współistniejące nie kwalifikują się do leczenia intensywnego są leczeni schematami i lekami o mniejszej intensywności. Jedynie w przypadku chorych w bardzo podeszłym wieku lub w bardzo złym stanie ogólnym stosuje się leczenie objawowe, tj. przetaczanie preparatów krwiopochodnych, leczenie infekcji, stosowanie leków obniżających liczbę komórek białaczkowych we krwi.
W leczeniu nieintensywnym najczęściej stosowane są:
- Leki hipometylujące – azacytydyna lub decytabina (ta ostatnia w Polsce niedostępna). Są to leki, których działanie jest bardziej specyficzne niż klasycznej chemioterapii – mają one wpływać na nieprawidłowości genetyczne w uszkodzonych pierwotnych komórkach szpiku i prowadzić do ich naprawy. Leki te mogą być skuteczne przez pewien czas u chorych z OBSz hamując postęp choroby, a co więcej, związane są ze znacznie mniejszą ilością działań niepożądanych niż klasyczna chemioterapia. Korzyść z tego leczenia odnoszą przede wszystkim pacjenci z chorobą o złym rokowaniu (patrz wyżej). Leki te stosowane są w postaci zastrzyków podskórnych, w przypadku azacytydyny przez 7 dni z rzędu. W Polsce refundowana jest azacytydyna.
- Wenetoklaks z azacytydyną – schemat, który od kilku lat zmienił standard leczenia nieintensywnego. Wenetoklaks należy do grupy zwanej inhibitorami BCL-2. To nowa grupa leków, która odblokowuje zatrzymany w komórkach białaczkowych proces śmierci – apoptozy (przez blokadę tego mechanizmu komórki się gromadzą i powodują progresję choroby). W wyniku działania wenetoklaksu komórki nowotworowe ulegają rozpadowi, co prowadzi do remisji. Wenetoklaks działa bardzo szybko, zatem na początku jego stosowania rozpada się najwięcej komórek (wtedy jest największa masa choroby). Może to prowadzić do poważnego powikłania, zwanego zespołem lizy guza (patrz: sytuacje szczególne), dlatego początek leczenia wenetoklaksem często rozpoczyna się w warunkach szpitalnych celem obserwacji i częstego monitorowania badań krwi (zwykle kilka pierwszych dni). Wenetoklaks dodany do azacytydyny (jej dawkowanie nie zmienia się) znacznie zwiększył odsetek uzyskiwanych całkowitych remisji choroby, w tym bardzo głębokich remisji, tzw. z ujemną chorobą resztkową i w porównaniu z innymi metodami leczenia w tej grupie chorych bardzo wydłużył przeżycie całkowite. Wenetoklaks stosowany jest doustnie przez cały czas (tzw. podawanie a la longue). Ponieważ może on powodować znaczne obniżenie wszystkich rodzajów krwinek, czasami skraca się okres jego podawania np. do 2 lub 3 tygodni w 28-dniowych cyklach leczenia. Schemat azacytydyna-wenetoklaks podawany jest do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności leczenia. W Polsce leczenie to jest refundowane w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia dla chorych niekwalifikujących się do intensywnego leczenia i z chorobami współistniejącymi.
- Niskie dawki arabinozydu cytozyny (LD Ara-C, low dose Ara-C) w monoterapii lub skojarzeniu z kladrybiną. To ten sam lek, który jest stosowany w leczeniu indukującym i konsolidującym, tylko w znacznie niższych dawkach. Stosuje się go podskórnie przez 10 dni z rzędu. Leczenie to pozwala uzyskać całkowitą remisję u niższego odsetka chorych niż w/w schematy. Dodanie do niego kladrybiny zwiększa istotnie szansę uzyskania remisji, ale również zwiększa się toksyczność leczenia.
Największym przełomem w leczeniu OBSz u chorych niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii jest schemat azacytydyna-wenetoklaks, który znacznie poprawił rokowanie w tej grupie chorych i szansę na uzyskanie długotrwałych całkowitych remisji choroby.
Nowe leki w leczeniu chorych na ostrą białaczkę szpikową – terapie celowane
Dynamiczny rozwój genetyki i udoskonalanie metod diagnostycznych w ciągu ostatnich lat umożliwiły zrozumienie mechanizmów powstawania OBSz, a także wprowadzenie leków działających na poszczególne mechanizmy, tzw. leków celowanych.
- Inhibitory IDH – iwosidenib i enasidenib – blokują nieprawidłowy w komórkach białaczkowych enzym zwany dehydrogenazą izocytrynianowej (IDH). Mutacje IDH (wyróżnia się podtyp 1 i 2) występują u ok. 10% chorych na OBSz. Iwosidenib blokuje mutację IDH1, zaś enasidenib – IDH2. Leki te są zarejestrowane w USA do leczenia chorych z oporną lub nawrotową OBSz. Dotychczas leki te nie zostały zarejestrowane w Europie.
- Glasdegib jest inhibitorem szlaku sygnalizacyjnego Hedgehog. W randomizowanym badaniu klinicznym porównującym niskie dawki arabinozydu cytozyny w skojarzeniu z glasdegibem w porównaniu do leczenia arabinozydem cytozyny w monoterapii wykazano wydłużenie przeżyć w grupie leczenia skojarzonego. Glasdegib jest zarejestrowany w Europie do leczenia noworozpoznanej OBSz u chorych niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii. Leczenie to nie jest obecnie refundowane w Polsce.
Przypadek szczególny: ostra białaczka promielocytowa
Ostra białaczka promielocytowa jest podtypem ostrej białaczki szpikowej, do której dochodzi w wyniku mutacji ściśle określonego genu (PML-RARα – gen receptora dla kwasu retinowego) i stwierdzenie tej zmiany genetycznej jest konieczne do postawienia rozpoznania choroby. Komórkami białaczkowymi są w tym podtypie choroby promielocyty – komórki w następnym stopniu dojrzałości po blastach. Choroba ta ma charakterystyczny przebieg, ponieważ jej dominującym objawem są gwałtownie narastające zaburzenia krzepnięcia, najczęściej pod postacią trudnych do zatamowania krwawień. Z tego powodu w przeszłości była to źle rokująca postać białaczki.
Obecnie są dostępne dwa leki celowane: ATRA i trójtlenek arsenu, które działają znacznie precyzyjniej od klasycznej chemioterapii. Dzięki temu przy szybkim zastosowaniu tego leczenia chory może uniknąć ciężkich powikłań krwotocznych, ponadto znacznie częściej występuje całkowita remisja choroby i rzadko dochodzi do nawrotów. Ze względu na gwałtowny przebieg choroby od samego jej początku, po ustaleniu rozpoznania najważniejsze jest jak najszybsze podanie ATRA, jeszcze przed chemioterapią.
ATRA jest retinoidem, który blokuje gen PML-RARα, a przez to indukuje różnicowanie nieprawidłowych promielocytów do dalszych stadiów rozwojowych, zmniejsza ich namnażanie się, ogranicza zaburzenia krzepnięcia i zmniejsza ryzyko ciężkich krwawień.
Trójtlenek arsenu degraduje białko PML-RARAα, jak również indukuje różnicowanie promielocytów białaczkowych.
W grupie niskiego i pośredniego ryzyka preferowane jest podejście bez wykorzystania chemioterapii. Zalecane jest zastosowanie 2 leków: ATRA i trójtlenku arsenu. Skojarzenie powyższych dwóch leków prowadzi do uzyskania remisji. W grupie wysokiego ryzyka (WBC>10G/l) zalecane jest skojarzenie ATRA z chemioterapią (antracykliną).
Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej
W chwili obecnej nie ma ustalonego jednolitego protokołu leczenia tej choroby. Schematy te są różne w poszczególnych krajach, przy czym leki stosowane w leczeniu są podobne, różnice dotyczą głównie dawek i czasu stosowania leków. W Polsce stosuje się schematy opracowane przez ekspertów skupionych w ramach polskiej grupy badawczej PALG. Wielu chorych wymaga wsparcia psychologicznego.
Kwalifikując chorych na OBL do danego rodzaju terapii, uwzględnia się następujące czynniki: obecność lub brak chromosomu Ph, wiek chorego, stan ogólny, ryzyko ciężkich powikłań związanych z chemioterapią, obecność chorób współistniejących, czynniki ryzyka cytogenetycznego i molekularnego.
Podstawą leczenia większości typów OBL jest chemioterapia wielolekowa – polichemioterapia, a białaczek z chromosomem Ph – inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL1 (IKT), w tym imatynib, dazatynib, ponatynib. Dwa IKT: bosutynib i nilotynib nie są zarejestrowane w tym wskazaniu w Europie. Intensywne leczenie OBL wymaga długich hospitalizacji od 4 do 6 tyg. i przebiega etapowo. Leczenie o umiarkowanej lub niskiej intensywności wiąże się z krótszymi hospitalizacjami. U większości chorych stosuje się profilaktykę zakażeń oraz przetoczenia preparatów krwiopochodnych.
Najważniejszym podziałem w leczeniu OBL jest obecność chromosomu Ph (u ok. 25% chorych) lub jego brak oraz wiek chorych. W protokole PALG granicą wieku jest 55 r.ż. Główna różnica w protokołach leczniczych polega na zmniejszonej intensywności leczenia (mniejsze dawki leków, czasami ominięcie niektórych) w grupie >55 r.ż. W niektórych krajach wyróżnia się jeszcze grupę tzw. młodych dorosłych (15-39 lat), która może być leczona protokołami pediatrycznymi.
- Osoby <55 r.ż.
Pierwszy kurs chemioterapii (kurs indukujący) składa się 4 dawek chemioterapii podawanej co tydzień, w skład którego wchodzą leki winkrystyna, daunorubicyna oraz jedna dawka leku pegasparaginazy, ponadto od 7 doby przed pierwszą dawką chemioterapii do zakończenia kursu (łącznie ok. 5 tygodni) stosuje się codziennie doustnie prednizon – lek sterydowy.
W przypadku osiągnięcia remisji chory otrzymuje trzy kursy konsolidujące, 2 z nich składają się z wysokich dawek metotreksatu oraz etopozydu, a jeden z wysokich dawek leku arabinozydu cytozyny oraz cyklofosfamidu. Ponadto łącznie z drugim kursem konsolidującym podaje się dwie dodatkowe dawki pegasparaginazy. Dodatkowo u chorujących na OBL z komórek B, jeśli mają one na swojej powierzchni antygen CD 20, do leczenia indukującego i konsolidującego dołącza się przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw temu antygenowi – rytuksymab (czytaj więcej w zakładce przewlekła białaczka limfocytowa).
W trakcie tego leczenia część chorych jest kwalifikowana do przeszczepienia szpiku od dawcy. Decyzję odnośnie do tego, który chory powinien być poddany tej procedurze, podejmuje się, uwzględniając wiele czynników i szczegółowe ich omówienie przekraczałoby ramy niniejszego opracowania. Chorzy, którzy nie wymagają przeszczepienia szpiku, otrzymują przez kolejne dwa lata leczenie podtrzymujące składające się z winkrystyny oraz daunorubicyny podawanej co ok. 6-8 tygodni oraz ciągłego leczenia merkaptopuryną i metotreksatem w niskich dawkach stosowanych doustnie.
Bardzo istotnym punktem czasowym decydującym o dalszym rokowaniu i leczeniu chorych jest ocena remisji po 1. indukcji. Dokonywana jest ona poprzez badanie szpiku cytologiczne oraz immunofenotypowe, pozwalające wykryć obecność komórek białaczkowych z czułością 10-6. Jeśli komórki białaczkowe są wykrywane w badaniu immunofenotypowym, mówimy o tzw. dodatniej chorobie resztkowej (MRD), która jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym. Po zastosowanym leczeniu 90% chorych uzyskuje remisję choroby, jednak często zdarzają się nawroty. W tych przypadkach w Polsce zaleca się kurs składający się z leków: fludarabina arabinozyd cytozyny i mitoksantron. Stosuje się również protokoły oparte na tych samych lekach, co w pierwszej linii z innymi schematami dawkowania. W przypadku nawrotu choroby można również stosować nowe leki tzw. celowane, np. blinatumomab czy inotuzumab ozoganycyny:
- Blinatumomab
W przypadku oporności na indukcję lub w nawrocie choroby u chorych na B-ALL stosuje się blinatumomab. Jest to bispecyficzne przeciwciało, które angażuje cytotoksyczne limfocyty T (CD3+) do bezpośredniego niszczenia białaczkowych limfocytów B z ekspresją antygenu CD19. Blinatumomab jest refundowany w Polsce w ramach programu lekowego dla chorych na B-ALL bez obecności chromosomu Philadelphia w nawrocie choroby lub z dodatnią MRD oraz bez aktywnej choroby w ośrodkowym układzie nerwowym. Blinatumomab jest traktowany jako pomost do allogenicznej transplantacji komórek macierzystych szpiku. Lek ten jest podawany dożylnie w ciągłych wlewach przez 28 dni, potem następuje 14 dni przerwy. Charakterystycznymi działaniami niepożądanymi są reakcje związane z wlewem, tak jak przy innych przeciwciałach, czyli gorączka, dreszcze, przejściowy spadek ciśnienia tętniczego krwi. Innym częstym działaniem niepożądanym są zaburzenia neurologiczne, które w zdecydowanej większości są odwracalne, takie jak np. zaburzenia mowy, drżenia, dezorientacja, napad padaczkowy.
- Inotuzumab ozogamycyny
Inotuzumab ozogamycyny jest przedstawicielem grupy przeciwciał monoklonalnych skojarzonych z chemioterapeutykiem. Inotuzumab jest przeciwciałem skierowanym przeciwko cząsteczce CD22 na powierzchni blastów białaczkowych. Po połączeniu się z komórką uwalniany zostaje lek – kalicheamycyna, który niszczy blasty. Lek podawany jest dożylnie 1x w tygodniu. Najistotniejszym klinicznie działaniem niepożądanym inotuzumabu jest toksyczność wątrobowa, a przede wszystkim zwiększona częstość występowania poważnego powikłania zwanego w skrócie VOD.
W Polsce inotuzumab ozogamycy jest refundowany w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia dla chorych na ALL z komórek B z obecnością na nich antygenu CD22, w przypadku braku całkowitej remisji po leczeniu indukującym albo przy wznowie choroby.
- Nelarabina
Jest to cytostatyk z grupy analogów puryn (tej samej, co np. arabinozyd cytozyny). Lek jest zarejestrowany do leczenia chorych na OBL z komórek T po niepowodzeniu co najmniej 2. linii leczenia (indukcja I, indukcja II). Lek jest podawany dożylnie, a najpoważniejszym działaniem niepożądanym leku są zaburzenia neurologiczne. W Polsce nelarabina nie jest refundowana.
- Terapia CAR-T
Tisagenleucel – jest to preparat pozyskiwany etapowo. W pierwszej kolejności za pomocą zabiegu aferezy pobiera się krew chorego i pozyskuje limfocyty T. Następnie limfocyty T chorego przekazywane są do laboratorium, gdzie podlegają modyfikacji. Do limfocytów T dołączany jest chimeryczny receptor antygenu CD19 (CAR, chimeric antygen receptor) i powstają limfocyty CAR-T (CAR-T, chimeric antygen receptor T cells). Chimeryczny receptor antygenu CD19 pozwala limfocytom T rozpoznać limfoblasty z antygenem CD19 na powierzchni i zniszczyć je. Zmodyfikowane limfocyty CAR-T w postaci preparatu tisagenleucel podawane są choremu dożylnie. Najczęstszym powikłaniem leczenia CAR-T są reakcje związane z wlewem (patrz: blinatumomab) i zaburzenia neurologiczne. Leczenie to jest prowadzone przez specjalnie przeszkolone ośrodki hematologiczne.
Terapia CAR-T preparatem tisagenlecleucel jest w Polsce refundowana dla chorych na OBL B-komórkową <25 r.ż. z nawrotem po co najmniej 2 liniach leczenia.
- Transplantacja komórek krwiotwórczych szpiku
To metoda leczenia, która polega na zastąpieniu komórek krwiotwórczych szpiku chorego na białaczkę komórkami od zdrowego zgodnego dawcy (transplantacja allogeniczna). Zgodność ocenia się, porównując próbkę krwi chorego z próbkami zgromadzonymi w bankach dawców pod kątem określonych genów. Transplantacja allogeniczna jest bardzo intensywną metodą leczenia, dlatego nie wszyscy mogą być jej poddani.
W pierwszym etapie transplantacji chory otrzymuje chemioterapię, która ma na celu zniszczenie komórek białaczkowych i zdrowego szpiku po to, żeby „zrobić miejsce” na szpik dawcy. Etap ten nazywa się kondycjonowaniem. Następnie chory otrzymuje komórki dawcy w postaci infuzji dożylnej. Zdrowe komórki dawcy zasiedlą szpik i zaczną wytwarzać nowy, zdrowy szpik. Przeszczepione komórki również będą rozpoznawać i atakować komórki nowotworowe, które nie zostały usunięte w trakcie kondycjonowania.
- Osoby powyżej 55 r.ż.
Decyzja odnośnie do leczenia ludzi starszych ściśle zależy od ich stanu biologicznego. W przypadku ludzi w dobrym stanie ogólnym stosuje się podobny schemat leczenia jak dla ludzi poniżej 55 roku życia, ze zmniejszonymi dawkami poszczególnych leków. Część z takich pacjentów można również zakwalifikować do przeszczepienia szpiku. W przypadku ludzi w gorszym stanie ogólnym, z licznymi chorobami współistniejącymi stosuje się najczęściej leczenie objawowe, do którego należy przetaczanie krwi czy stosowanie leków doustnych w niskich dawkach. Należy także rozważyć leczenie w ramach badań klinicznych lub chemioterapię o umiarkowanej lub małej intensywności.
W przypadku nawrotu choroby lub oporności na leczenie 1. linii w tej grupie chorych można również zastosować w/w leki celowane.
Ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia
Jest to postać białaczki limfoblastycznej, w której stwierdza się charakterystyczną zmianę genetyczną – chromosom Philadelphia. Postać ta dotyczy ok. 25 procent chorych. Ze względu na to, że są powszechnie dostępne leki, które precyzyjnie oddziałują na tę zmianę genetyczną, schemat leczenia tej postaci białaczki jest całkowicie inny. Do leków tych należą imatynib i dazatynib. Stanowią one podstawę leczenia, podawane są w postaci tabletek w sposób ciągły. Dodatkowo stosuje się również kursy indukujące i konsolidujące, składające się klasycznej chemioterapii, ale w znacznie niższych dawkach.
Dzięki zastosowaniu tych leków prawie u wszystkich chorych jesteśmy w stanie uzyskać remisję. Niestety choroba ta prawie zawsze nawraca, dlatego wszyscy chorzy, których stan ogólny i wiek na to pozwalają, powinni być kwalifikowani do przeszczepienia szpiku.
Leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym
Cechą charakterystyczną ostrej białaczki limfoblastycznej jest to, że komórki białaczkowe często przenikają do ośrodkowego układu nerwowego, czyli m.in. mózgu, rdzenia kręgowego i płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest to bardzo niekorzystne, gdyż większość leków stosowanych w tej chorobie nie przenika do mózgu i płynu mózgowo-rdzeniowego, co bardzo utrudnia leczenie. Z tego powodu u wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia przeprowadza się badania płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez wykonanie punkcji lędźwiowej. Jeśli stwierdza się w nim komórki białaczkowe, chory otrzymuje leczenie w postaci chemioterapii podawanej bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest to standardowy schemat składający się ze sterydu, metotreksatu i arabinozydu cytozyny, który musi być podawany co 3 dni. W przypadku chorych, u których nie stwierdzono komórek białaczkowych, stosuje się profilaktykę, która polega na stosowaniu tych samych leków, ale w dłuższych odstępach czasu. W każdym etapie leczenia jest uwzględniona punkcja lędźwiowa z dokanałowym podaniem leków.
Leki stosowane w ramach badań klinicznych na świecie dostępne są pod adresem internetowym clinicaltrials.gov.
Rokowanie chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną
Powyżej 80% chorych osiąga remisję po intensywnym leczeniu indukującym. U około 10-20% chorych występuje choroba pierwotnie oporna na chemioterapię i nie udaje się uzyskać remisji po leczeniu indukującym.
U ponad połowy chorych choroba nawraca. Leczenie nawrotów jest dużym wyzwaniem, wyniki leczenia są złe, rokowanie chorych bardzo niekorzystne. Obserwuje się niski odsetek odpowiedzi i krótki czas utrzymywania się odpowiedzi po leczeniu reindukującym.
Dlatego konieczne są innowacyjne metody leczenia, by poprawić wyniki. Obiecującą skuteczność uzyskano, wykorzystując przeciwciała monoklonalne z punktem uchwytu antygenów na powierzchni limfoblastów – CD19, CD20, CD22 i CD52.
Monitorowanie chorych na ostre białaczki po zakończeniu leczenia
Po zakończeniu leczenia pacjenci wymagają badań: morfologii krwi z rozmazem ręcznym krwi co 3 mies. przez pierwsze 2 lata po zakończeniu leczenia, kiedy ryzyko nawrotu choroby jest największe. Następnie co 3-6 mies. przez kolejne 3 lata. Opcjonalnie można monitorować MRD. W przypadku stwierdzenia odchyleń w morfologii krwi lub rozmazie zalecane jest wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego.
Badania kliniczne
Badania kliniczne są badaniami naukowymi mającymi na celu poprawę dostępnego leczenia poprzez zastosowanie nowych preparatów, dostarczenie informacji o konkretnym leczeniu. W badaniach klinicznych oceniane są wyniki i bezpieczeństwo określonych nowych terapii. Lekarz może zaproponować jako opcję leczenia udział w badaniu klinicznym. Będąc chorym, możesz zostać jednym z pierwszych, którzy odniosą korzyści z takiego leczenia. Jednakże zawsze istnieje pewne ryzyko, że badany lek nie okaże się lepszy niż dostępne zarejestrowane terapie lub nawet będzie gorszy od standardowego leczenia. Podejmując decyzję, należy wziąć pod uwagę wszystkie możliwości.
Leki stosowane w ramach badań klinicznych na świecie dostępne są pod adresem internetowym: clinicaltrials.gov.
Więcej informacji na temat choroby znajduje się w zakładce: Ostre białaczki.
