Swoje potoczne określenia antracykliny (m. in. doksorubicyna i epirubicyna) zawdzięczają przede wszystkim jaskrawoczerwonej barwie. Leki barwią również mocz, dlatego pierwszy oddany po wlewie jest czerwony. To jednak również odniesienie do ich efektywności: są jednymi z najskuteczniejszych chemioterapeutyków, dlatego znajdują zastosowanie m. in. w leczeniu nowotworów złośliwych w onkologii dziecięcej. Są powszechnie stosowane m.in. w leczeniu białaczek, chłoniaków i wybranych guzów litych, zwykle w wyższych stadiach zaawansowania (neuroblastomy, raka piersi i jajników, guza Wilmsa czy mięsaków tkanek miękkich).
Skąd wysoka skuteczność tej grupy leków?
Siła działania antracyklin bierze się stąd, że uderzają one w kluczowe procesy zachodzące w komórkach nowotworowych na kilku poziomach jednocześnie (i na każdym z etapów cyklu życia komórki). Wiele chemioterapeutyków działa głównie przez jeden dominujący mechanizm (np. blokowanie syntezy DNA/RNA czy hamowanie funkcji mikrotubul). Antracykliny równolegle: interkalują DNA (wbudowują się pomiędzy jego fragmenty), hamują enzym pośredniczący w naprawie DNA oraz generują stres oksydacyjny (ROS) w sposób ściśle powiązany z ich strukturą chemiczną (i wzmacniany przez zdolność do tworzenia kompleksów z żelazem).
To połączenie kilku silnych mechanizmów sprawia, że bardzo efektywnie niszczą szybko dzielące się komórki (czyli przede wszystkim komórki nowotworowe), dzięki czemu są skuteczne w leczeniu licznych rodzajów nowotworów i wciąż stosowane od wielu lat, pomimo rosnącej dostępności mniej „agresywnych” terapii.
Najczęstsze działania niepożądane nie są wyjątkowe
Choć antracykliny są kojarzone głównie z ryzykiem uszkodzenia serca, w praktyce pacjenci często najbardziej odczuwają inne działania niepożądane, typowe dla wielu chemioterapii, wynikające z działania na szybko odnawiające się komórki, m.in. w szpiku kostnym, błonach śluzowych i mieszkach włosowych.
Antracykliny należą do leków o wysokim potencjale wywoływania nudności, wymiotów i zmian w przebiegu wypróżnień (biegunki i zaparcia), szczególnie, gdy są stosowane w schematach skojarzonych z lekami innego typu. Podobna i większa intensywność tych problemów występuje np. w przypadku terapii opartych na cisplatynie (wymioty) i przy niektórych terapiach celowanych i immunoterapiach (biegunki). Przy odpowiednio prowadzonej profilaktyce z użyciem nowoczesnych schematów leków przeciwwymiotnych w wielu przypadkach można istotnie ograniczyć dolegliwości.
Uszkodzenie szpiku należy do najczęstszych czynników ograniczających to, jaką dawkę leku specjalista może podać pacjentowi. Spadek liczby krwinek białych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji, niedokrwistość (spadek liczby krwinek czerwonych) może powodować osłabienie i duszność, a spadek liczby płytek podnosi skłonność do krwawień. Obniżenie odporności zwiększa ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej i konieczności hospitalizacji, a także może wymuszać przesunięcie kolejnych cykli leczenia. Te skutki uboczne są również typowe dla wielu innych chemioterapeutyków, np. cyklofosfamidu.
Antracykliny mogą powodować stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego, co objawia się bólem, aftami, pieczeniem, trudnością w przyjmowaniu pokarmów i płynów, a także skłonnością do nadkażeń. To także nie jest objaw charakterystyczny dla tej grupy (z podobną siłą może występować np. w leczeniu opartym na metotreksacie).
Utrata włosów po antracyklinach jest częsta, jednak w podobnym czasie i intensywności obserwuje się ją też po innych chemioterapiach (np. taksoidach).
Dlaczego chemia potrafi uszkadzać serce? Kluczowe mechanizmy
Charakterystycznym czynnikiem ograniczającym dawkę antracyklin i wymagającym uważnej kontroli jest wpływ na serce.
Kardiotoksyczność chemioterapeutyczna powstaje na skutek wielu mechanizmów.
Antracykliny potrafią wiązać się z DNA oraz określonymi enzymami, w tym topoizomerazą. W komórkach nowotworowych, w których dominuje wariant TopIIα tego enzymu, ten efekt jest korzystny terapeutycznie, bo prowadzi do uruchamiania się mechanizmów apoptotycznych w nieprawidłowych komórkach. W kardiomiocytach dominuje inna forma tego enzymu (TopIIβ). Ona również jest zdolna do współtworzenia takich wiązań – co z czasem prowadzi do uszkodzeń i śmierci niektórych komórek serca, co wpływa na pogorszenie funkcji całego narządu, ponieważ te komórki nie dzielą się (jeśli kardiomiocyt obumrze, organizm zwykle nie potrafi go „zastąpić” nowym). To właśnie jeden z najbardziej charakterystycznych mechanizmów kardiotoksyczności tej grupy leków.
Antracykliny powodują, że w komórkach powstaje dużo reaktywnych form tlenu (ROS), które powodują uszkodzenia m. in. błon komórkowych, mitochondriów i struktur DNA. Nie są wyjątkiem pod tym kątem: to mechanizm wspólny dla wielu leków (m. in. wysokich dawek cyklofosfamidu). Serce, jako narząd stale zużywający dużo tlenu, już w normalnych warunkach wytwarza sporą ich ilość, co obniża jego próg wrażliwości na nie. ROS szczególnie łatwo uszkadzają mitochondria, a kardiomiocyty, jako komórki „wysokoenergetyczne”, mają ich bardzo dużo. Serce bywa również mniej efektywne w neutralizowaniu ROS, mając względnie niewielką rezerwę enzymów ochronnych.
Dodatkowo, w komórkach działają systemy sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, służące m. in. ich ochronie i naprawie. Sygnałowanie zachodzi z udziałem określonych receptorów. Antracykliny wpływają na liczbę receptorów, które pośredniczą w szlakach sygnalizacyjnych w komórkach serca, co dodatkowo zwiększa wrażliwość na uszkodzenia akurat tej tkanki. To skutek uboczny typowy także m. in. dla niektórych immunoterapeutyków.
Działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy mogą wystąpić niezależnie od dawki, jednak charakterystyczne dla tej grupy leków jest ich powiązanie z dawką skumulowaną (ilością leku podaną od początku terapii).
„Nie taki diabeł straszny”: czynniki profilaktyczne
Współczesna onkologia dysponuje szeregiem narzędzi, które pozwalają na odpowiedni dobór leczenia oraz regularne badania kontrolne. Kluczową rolę odgrywa tu praca zespołowa onkologa i kardiologa. Ważna jest ocena ryzyka kardiologicznego przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie u osób z chorobami serca, nadciśnieniem, cukrzycą, u pacjentów w starszym wieku i bardzo małych dzieci oraz u tych, którzy wcześniej otrzymywali leczenie kardiotoksyczne (np. radioterapię w obrębie klatki piersiowej).
Specjaliści są w stanie z wyprzedzeniem określić, jaki schemat leczenia wybrać i jakie badania kontrolne będą konieczne (np. EKG czy oznaczenie troponiny i NT-proBNP/BNP). W profilaktyce kardiotoksyczności antracyklin stosuje się rozwiązania, które ograniczają ekspozycję mięśnia sercowego na lek, np. dłuższy czas wlewu zamiast szybkiego podania. U pacjentów z większym ryzykiem powikłań sercowych zespół medyczny może włączyć leki wspierające pracę serca i zmniejszające prawdopodobieństwo rozwoju dysfunkcji lewej komory.
Decyzje terapeutyczne zawsze zależą od bilansu ryzyka oraz korzyści w indywidualnym przypadku, dlatego bardzo ważna jest współpraca pacjenta z lekarzem prowadzącym i zaufanie zespołowi medycznemu.
Bibliografia:
M. Hemperek, A. Rak, Skutki uboczne chemioterapii i sposoby ich łagodzenia, hematoonkologia.pl