Epidemiologia
Na zespoły mielodysplastyczne chorują najczęściej osoby starsze, mediana wieku zachorowań wynosi 65-75 lat. U dzieci MDS występują bardzo rzadko, mogą być rozpoznane także u osób młodych, wraz z wiekiem liczba zachorowań wzrasta. Zapadalność na zespoły mielodysplastyczne wynosi 4-5 przypadków na 100 000 mieszkańców na rok. U osób powyżej 70. roku życia znacznie wzrasta – 40-50 przypadków na 100 000 ludności na rok. Nieco częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,5:1,0).
Czynniki ryzyka
Przyczyny rozwoju MDS najczęściej pozostają nieznane. Zwiększone ryzyko zachorowań może być związane z paleniem tytoniu, narażeniem na działanie takich związków chemicznych jak herbicydy, pestycydy, nawozy sztuczne, farby do włosów, benzen, toluen, ksylen. Ponadto wymienia się jako czynniki predysponujące metale ciężkie, radioterapię, radioimmunoterapię, radiojod. Stwierdza się zespoły mielodysplastyczne wtórne do leczenia chemioterapią, przede wszystkim lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy II, analogami puryn.
Objawy
Brak jest charakterystycznych objawów choroby. Związane są one z obecnością cytopenii, a więc z niedokrwistością, neutropenią (granulopenią) i/lub małopłytkowością. Niedokrwistość najczęściej jest makrocytowa, czyli ze zwiększoną objętością krwinek czerwonych (MCV). Niedokrwistość występuje u ponad 90% chorych, już w czasie stawiania rozpoznania 40-50% chorych wymaga przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Objawy niedokrwistości to łatwe męczenie się, uczucie kołatania serca, przy cięższej niedokrwistości bóle w klatce piersiowej, objawy niewydolności serca. Neutropenia występuje u 50%, a u 10% występują zakażenia bakteryjne lub grzybicze, czasami o ciężkim przebiegu. Neutrocyty odpowiadają bowiem za odporność przeciw tym zakażeniom. Małopłytkowość stwierdza się u 50% chorych, jeśli jest nasilona, pojawia się skaza krwotoczna: wybroczyny do skóry lub śluzówek, krwawienia z błon śluzowych nosa, przewodu pokarmowego, dróg moczowych, dróg rodnych u kobiet.
Diagnostyka wstępna
Podstawowym badaniem, które może sugerować istnienie zespołu mielodysplastycznego jest morfologia krwi obwodowej (niedokrwistość makrocytowa najczęściej i/lub neutropenia i/lub małopłytkowość, duopenia lub pancytopenia) z oceną rozmazu w mikroskopie świetlnym.
Pozwala to na stwierdzenie zaburzeń morfologii krwinek czerwonych, białych i płytek krwi, wykrycie form niedojrzałych linii białokrwinkowej: mieloblastów i/lub promielocytów. Obniżona jest retikulocytoza. Niedokrwistość makrocytowa stanowi wskazanie do oznaczenia stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego. Jeśli wyrównanie niedoborów witamin nie powoduje normalizacji morfologii krwi lub jeśli niedoborów tych nie stwierdzono, konieczne jest wykonanie badań w kierunku MDS. Jest to badanie szpiku.
Diagnostyka
Badanie cytologiczne szpiku pozwala na ocenę jakościową trzech linii hematopoezy (erytroidalnej, białokrwinkowej i megakariocytowej), zaburzenia jakościowe określa się mianem dysplazji. Ocenia się odsetek mieloblastów. Charakterystyczna dla MDS jest dysplazja >10% przynajmniej jednej linii komórkowej. Badanie histopatologiczne szpiku uwzględnia zaburzenia architektury szpiku, cechy dysplazji poszczególnych linii komórkowych, odsetek blastów, włóknienie szpiku. Konieczne jest wykonanie badania cytochemicznego, barwienie błękitem pruskim, które pozwala stwierdzić złogi żelaza wokół jąder komórkowych erytroblastów (komórki te nazywamy syderoblastami).Jeśli syderoblasty stanowią powyżej 15% i spełnione są inne dane pozwalające na rozpoznanie MDS, rozpoznaje się MDS z obecnością patologicznych syderoblastów. Jest to również wskazówka do zastosowania odpowiedniego leczenia. Za rozpoznaniem MDS z patologicznymi (pierścieniowatymi) syderoblastami przemawia mutacja genu SF3B1, wówczas syderoblasty mogą stanowić >5%. Bardzo ważnym badaniem jest badanie cytogenetyczne komórek szpiku, które może potwierdzić rozpoznanie MDS, a stwierdzone zmiany są czynnikiem prognostycznym. Stwierdzenie zmiany dotyczące chromosomu 5, a mianowicie 5q-, pozwala na rozpoznanie zespołu 5q-i jest bardzo istotne dla procesu leczniczego. Ww. badania: morfologia krwi obwodowej, badanie szpiku cytologiczne, histopatologiczne, cytogenetyczne, cytochemiczne są konieczne do postawienia rozpoznania. Coraz częściej wykonuje się badania molekularne, które pozwalają na stwierdzenie mutacji genów. Nie są to badania niezbędne, podobnie jak określenie fenotypu komórek szpiku (obecność odpowiednich antygenów powierzchniowych).
Diagnostyka uzupełniająca
Dodatkowe badania, które należy przeprowadzić u chorych na MDS to: stężenie erytropoetyny (przed przetoczeniem koncentratu krwinek czerwonych), gdyż jest to czynnik przepowiadający odpowiedź na czynniki stymulujące erytropoezę; stężenie witaminy B12, kwasu foliowego; stężenie żelaza, całkowita zdolność wiązania żelaza, saturacja transferryny (badanie stężenia ferrytyny należy powtarzać co 3 miesiące, u osób, które wymagają przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, gdyż może dojść do poprzetoczeniowego przeładowania organizmu żelazem). Ponadto wskazane jest wykonanie badania stężenia miedzi u wybranych chorych (patrz niżej), TSH, dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH).
Diagnostyka różnicowa
Konieczne jest też przeprowadzenie badań różnicujących zespoły mielodysplastyczne z innymi niedokrwistościami, głównie anemią megaloblastyczną, anemią aplastyczną u chorych z ubogokomórkowym szpikiem, anemią syderoblastyczną; leukopenią z neutropenią, pierwotną małopłytkowością immunologiczną, z ostrą białaczką szpikową (tu odsetek mieloblastów >=20%), pierwotnym włóknieniem szpiku, zespołami mielodysplastyczno/mieloproliferacyjnymi oraz niedoborem miedzi, który spotykamy u osób z niedożywieniem, stanami zapalnymi jelit, zespołem złego wchłaniania, po operacjach bariatrycznych oraz u osób stosujących cynk w suplementach diety.
Klasyfikacja zespołów mielodysplastycznych wg WHO z 2016 roku
- MDS z jednoliniową dysplazją,
- MDS z wieloliniową dysplazją,
- MDS z pierścieniowatymi syderoblastami,
- MDSz jednoliniową dysplazją lub MDS z wieloliniową dysplazją z Zespołem 5q,
- MDS z nadmiarem blastów 1 (blasty w szpiku 5-9%),
- MDS nadmiarem blastów 2 (blasty w szpiku 10-19%).
Ocena rokowania
Do oceny rokowania istotna jest liczba cytopenii we krwi obwodowej, odsetek blastów w szpiku i rodzaj zmian cytogenetycznych (Międzynarodowy Indeks Prognostyczny IPSS). Wg IPSS wyróżnia się MDS niskiego ryzyka, pośredniego 1 ryzyka, pośredniego 2 ryzyka i wysokiego ryzyka.
Zmodyfikowany Indeks Prognostyczny (R-IPSS) opiera się także na liczbie cytopenii we krwi obwodowej, ale także na stopniu ich nasilenia; na bardziej szczegółowej ocenie odsetka blastów w szpiku i wyróżnia o wiele więcej grup zmian cytogenetycznych. Wg R-IPSS wyróżnia się następujące grupy ryzyka: bardzo niskie, niskie, pośrednie, wysokie i bardzo wysokie.
Uwzględniając grupy ryzyka zespoły mielodysplastyczne dzieli się na MDS niższego ryzyka i wyższego ryzyka, które różnią się przeżyciem całkowitym i możliwością przejścia do ostrej białaczki szpikowej.
Do zespołów mielodysplastycznych niższego ryzyka zalicza się chorych z grupy niskiego i pośredniego 1 ryzyka wg IPSS, a wg R-IPSS chorych z grupy bardzo niskiego, niskiego i pośredniego ryzyka. Do zespołów mielodysplastycznych wyższego ryzyka zaliczani są chorzy z grupy pośredniego 2 i wysokiego ryzyka wg IPSS, a wg R-IPSS, chorzy z grupy wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka.
Leczenie zespołów mielodysplastycznych
Rozpoczęcie i rodzaj leczenia bazują na czynnikach ryzyka, transfuzjozależności, odsetku blastów w szpiku, profilu cytogetycznym i profilu mutacji somatycznych, wieku chorych, ciężkości i rodzaju chorób współistniejących oraz wcześniejszej ekspozycji na leki hypometylujące.
Cele leczenia chorych na zespoły mielodysplastyczne niższego i wyższego ryzyka różnią się. W grupie niższego ryzyka, gdzie przeżycie jest dłuższe i rzadziej dochodzi do transformacji do ostrej białaczki, dąży się do zmniejszenia przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych i/lub płytek krwi i wydłużenia czasu do transformacji do wyższego ryzyka lub ostrej białaczki oraz wydłużenia przeżycia. W grupie wyższego ryzyka dąży się do wyleczenia – częściej do wydłużenia przeżycia. W obu grupach chorych istotna jest poprawa jakości życia.
Leczenie chorych na MDS niższego ryzyka
Osoby, u których cytopenie obwodowe są niewielkie, nie wymagają leczenia a jedynie okresowej kontroli. Nasilenie cytopenii, pojawienie się komórek blastycznych we krwi obwodowej wymaga rozpoczęcia odpowiedniego leczenia.
Leczenie niedokrwistości
Obniżenie stężenia hemoglobiny poniżej 7g/dl, lub obniżenie stężenia Hb poniżej 89g/dl, przy występowaniu objawów anemii jest wskazaniem do przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych. Obniżenie stężenia Hb poniżej 10g/dl stanowi wskazanie do rozpoczęcia leczenia czynnikami stymulującymi erytropoezę, tj. rekombinowaną erytropoetyną alfa lub beta lub darbepoetyną alfa.
Rekombinowane erytropoetyny podaje się 3 razy w tygodniu lub całą dawkę 1 raz w tygodniu (30 00040 IU/tydzień),a darbepoetynę alfa 1 raz co 3 tygodnie. Jeśli po 6-8 tygodniach brak jest wzrostu stężenia Hb o 1,5-2,0 g/dl, należy podwoić dawkę leku lub dołączyć czynnik wzrostu dla granulocytów (GCSF) w jak najmniejszej dawce działającej (decyduje lekarz). U chorych ze stężeniem endogennej erytropoetyny poniżej 500 IU/l (a szczególnie poniżej 100 IU/l) i wymagających przetoczeń KKCz mniej niż 2 j/miesiąc odpowiedź na leczenie jest najlepsza. Odpowiedzią na to leczenie u 4060% chorych jest wzrost stężenia Hb i brak konieczności przetoczeń KKCz lub wydłużenie czasu między przetoczeniami.Czas odpowiedzi wynosi około 2 lata. Chorzy na MDS z obecnością pierścieniowatych syderoblastów gorzej odpowiadają na leczenie czynnikami stymulującymi erytropoezę i dlatego powinni otrzymywać od początku także G-CSF.
W 2020 r. w Europie zarejestrowano nowy lek – luspatercept. Lek ten ma zastosowanie u chorych na MDS z pierścieniowatymi syderoblastami, jeśli utracili odpowiedź na erytropoetynę, lub u których stwierdzono wysokie stężenie erytropoetyny i można było przewidzieć odpowiedź niekorzystną na erytropoetynę lub darbepoetynę alfa. W Polsce na razie brak jest finansowania leczenia luspaterceptem, uniezależniającego od przetoczeń.
Leczenie immunosupresyjne
Stosowane jest u niewielkiego odsetka chorych na MDS. Najlepszej odpowiedzi można spodziewać się u chorych ze stosunkowo krótkim czasem uzależnienia od przetoczeń KKCz (poniżej 6 miesięcy), z hypoplazją szpiku. Stosuje się tu surowicę antytymocytową zwykle w skojarzeniu z cyklosporyną.U osób starszych można prowadzić monoterapię cyklosporyną. Zarówno przy leczeniu skojarzonym, jak i w monoterapii odpowiedź może pojawić się po 23 miesiącach.
Leczenie przeładowania żelazem
Dochodzi do niego u chorych otrzymujących przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych. Przeładowanie żelazem może prowadzić do uszkodzenia serca, wątroby, narządów wydzielania wewnętrznego (tarczyca, przysadka, zaburzenie wydzielania insuliny prowadzące do cukrzycy). Stosuje się chelatory żelaza, czyli leki, które wiążą się z żelazem i te związki usuwane są z organizmu. Do leczenia chelatorami żelaza powinni być kwalifikowani chorzy, którzy otrzymali powyżej 20 j koncentratu krwinek czerwonych i mają stężenie ferrytyny >1000ug/l. Do leków tych zalicza się desferioxaminędo podawania dożylnego lub podskórnego. Zwykle poleca się stosować lek we wlewach 8-10 godzinnych, podskórnych (przez pompę) przez 5-7 dni w tygodniu przewlekle. Deferasirox jest lekiem doustnym, który stosuje się 1 x dziennie, przewlekle. W Polsce lek ten nie jest finansowany do leczenia osób dorosłych.
Leczenie małopłytkowości
Obniżenie liczby płytek krwi poniżej 10 000 w mm3 jest wskazaniem do przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych (KKP). W szczególnych sytuacjach, np. przy zakażeniu, gorączce, przetoczenie KKP może być wskazane przy liczbie płytek krwi 20 000-30 000 w mm3. Objawy skazy krwotocznej mogą zmniejszyć leki antyfibrynolityczne np. kwas traneksamowy. Agoniści receptora trombopoetyny: eltrombopag, romiplostim mogą spowodować wzrost liczby płytek krwi u chorych na MDS, lecz nie zostały one zarejestrowane do leczenia trombocytopenii w MDS, nadal trwają badania kliniczne.
Leczenie neutropenii
Nie ma wskazań do profilaktycznego podawania GCSF. Można rozważyć zastosowanie czynnika wzrostu dla granulopoezy przy współistniejącym zakażeniu bakteryjnym lub grzybiczym.
Lenalidomid w leczeniu chorych na zespół 5q-
Lenalidomid, lek immunomodulujący znalazł zastosowanie u chorych na zespół 5q, dotyczy to osób wymagających przetoczeń KKCz. Odpowiedź na leczenie jest szybka, następuje po 4-5 tygodniach. U około 60% chorych dochodzi do uniezależnienia od przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, u 50% stwierdzana jest remisja cytogenetyczna. Czas trwania odpowiedzi wynosi od 3,5 roku do 5,7 lat u osób, które stały się niezależne od przetoczeń KKCz. W Polsce leczenie lenalidomidem w zespole 5q- jest finansowane przez NFZ (program lekowy).
Leczenie zespołów mielodysplastycznych wyższego ryzyka
Allotransplantacja
Jedyną skuteczną metodą prowadzącą do wyleczenia jest allotransplantacja macierzystych komórek krwiotwórczych. Do leczenia kwalifikowani są chorzy do 6570 roku życia z grupy wyższego ryzyka. Czasami kwalifikowani są chorzy z grupy pośredniego 1 ryzyka wg IPSS lub pośredniego ryzyka wg R-IPSS z ciężkimi cytopeniami, opornymi na leczenie w/w lekami lub z cechami progresji choroby. Wszyscy chorzy muszą być w dobrym stanie ogólnym, bez ciężkich chorób towarzyszących. Wyniki transplantacji komórek krwiotwórczych w MDS są gorsze w porównaniu z ostrymi białaczkami szpikowymi.
Leki hypometylujące
Leki hypometylujące:azacytydyna i decytabina. W Polsce dostępna jest azacytydyna, która wydłuża przeżycie, czego nie powoduje decytabina. Do leczenia tego kwalifikowani są chorzy z grupy wyższego ryzyka, którzy nie kwalifikują się do transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych. Lek ten podawany jest podskórnie, najczęściej przez 7 dni, 21 dni przerwy (cykl 28 dni), następnie leczenie się powtarza. Odpowiedź na leczenie pojawia się zwykle po 36 cyklach leczenia. Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie azacytydynę stosuje się aż do progresji choroby lub do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Lek ten wydłuża przeżycie, zmniejsza częstość przejścia MDS do ostrej białaczki szpikowej.
Źródło:„Głos Pacjenta Onkologicznego” nr 5