Ostra i przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (acute GvHD, chronic GvHD)
To powikłanie występujące u ok. 20-70% biorców może prezentować się pod dwiema postaciami: ostrej i przewlekłej GvHD. Rozróżnia je czas występowania po przeszczepieniu - za umowną granicę na ogół przyjmuje się 100 dni. Postać ostrą charakteryzują dobrze zdefiniowane objawy, głównie ze strony skóry, przewodu pokarmowego i wątroby, a w wyjątkowych przypadkach zajęcie innych narządów (mięśni, ośrodkowego układu nerwowego i innych). Ostra GvHD może także po raz pierwszy wystąpić po upływie 100 dni od daty przeszczepienia, np. po odstawieniu leczenia immunosupresyjnego. Taką manifestację choroby nazywamy ostrą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi o późnym początku (late onset acute GvHD).
Przewlekła GvHD nie ma ściśle określonego limitu czasowego i może przypominać różne choroby autoimmunizacyjne – np. zespół Sjögrena, twardzinę układową, zapalenie stawów. Stopień nasilenia przewlekłej GvHD zależy od liczby, rodzaju zajętych narządów oraz stopnia uszkodzenia narządowego. Na przykład przewlekła GvHD z zajęciem płuc w postaci zarostowego zapalenia oskrzelików może doprowadzić do niewydolności oddechowej, w skrajnych przypadkach wymagającej transplantacji płuc.
Obie formy GvHD pozostają ze sobą w korelacji – zdiagnozowana ostra postać choroby zwiększa prawdopodobieństwo późniejszego rozwinięcia postaci przewlekłej. Co więcej, u pacjentów może występować tzw. zespół nakładania (overlap syndrome), w którym objawy ostrej i przewlekłej GvHD występują jednocześnie.
Przyczyny występowania
Istnieje wiele czynników ryzyka rozwoju choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Pierwszym i najważniejszym z nich jest niepełna zgodność w zakresie układu antygenów zgodności tkankowej (HLA) między dawcą a biorcą. Jednak nawet przy pełnej zgodności badanych antygenów układu HLA brak pokrewieństwa między biorcą a dawcą zwiększa ryzyko tej reakcji immunologicznej. Istotne znaczenie mają także wiek dawcy i biorcy oraz płeć dawcy (ryzyko wystąpienia GvHD jest wyższe w przypadku, gdy dla biorcy mężczyzny dawcą jest kobieta), a także wcześniejsze epizody GvHD u biorcy. Ponadto źródło komórek krwiotwórczych także odgrywa rolę – mniejsze ryzyko wystąpienia GvHD występuje przy przeszczepieniu szpiku kostnego w porównaniu do przeszczepienia komórek mobilizowanych do krwi obwodowej.
Leczenie i profilaktyka
Kluczową rolę w zapobieganiu GvHD odgrywa profilaktyka, oparta m.in. na stosowaniu odpowiednio dobranych leków immunosupresyjnych. W przypadku przeszczepień od dawców niespokrewnionych lub haploidentycznych stosuje się dodatkowe metody zapobiegania GvHD, takie jak przeciwciała (np. globulina antytymocytarna) lub cyklofosfamid podawany w odpowiednich dobach po transplantacji. Patrząc w przyszłość, to właśnie rozwój skutecznej profilaktyki wydaje się największą szansą dla pacjentów.
Jednak jeśli, mimo jej stosowania, dojdzie do rozwoju GvHD, leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od glikokortykosteroidów, które wciąż stanowią podstawę terapii I linii zarówno ostrej, jak i przewlekłej postaci. Niestety, u części pacjentów leki te okazują się nieskuteczne – mówimy wtedy o GvHD opornej na sterydy. W takich przypadkach coraz częściej stosuje się nowoczesne leki celowane, takie jak ruksolitynib, który zyskał status terapii drugiego rzutu i stał się standardem leczenia w postaciach sterydoopornych i sterydozależnych.
W przewlekłej postaci GvHD, oprócz ruksolitynibu, w terapii II linii stosuje się również inne innowacyjne leki: ibrutynib i belumosudil. Oba wykazały dobrą skuteczność w badaniach klinicznych, a belumosudil wyróżnia się dodatkowo niską toksycznością. W niektórych przypadkach, szczególnie przy zmianach skórnych i śluzówkowych, stosuje się także tzw. fotoforezę pozaustrojową – metodę polegającą na pobraniu i naświetleniu limfocytów T światłem UV, a następnie przetoczeniu ich z powrotem pacjentowi, co ma na celu „przeprogramowanie” reakcji immunologicznej.
Polska strona medalu
Dr n. med. Agnieszka Tomaszewska, doświadczona hematolog, transplantolog i immunolog kliniczna z WUM, podkreśla, że polskie ośrodki przeszczepowe pracują w oparciu o najwyższe standardy europejskie, a procedury transplantacji szpiku realizowane są z wykorzystaniem najnowszych wytycznych. W profilaktyce GvHD, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami EBMT, standardem jest stosowanie połączenia inhibitora kalcyneuryny (takrolimusu lub cyklosporyny) z antymetabolitem (metotreksatem lub mykofenolanem mofetylu). W zależności od rodzaju dawcy, dodatkowo do schematu immunosupresji dołącza się globulinę antytymocytarną lub post-transplantacyjny cyklofosfamid.
W Stanach Zjednoczonych lekiem, który jest stosowany w profilaktyce GvHD w wybranych sytuacjach klinicznych (np. przeszczepienia od dawców niespokrewnionych, zwłaszcza z niezgodnością w zakresie antygenów układu HLA), jest abatacept (rejestracja FDA). Niestety nie ma on rejestracji EMA i nie jest dostępny w Polsce w tym wskazaniu poza badaniami klinicznymi.
Mimo stosowania uznanych metod profilatyki, GvHD pozostaje poważnym wyzwaniem w opiece nad chorymi poddawanymi przeszczepieniom allogenicznych komórek krwiotwórczych — ostra postać tego powikłania pojawia się u około 40–50% biorców, a w grupach o podwyższonym ryzyku może dotyczyć nawet 70%. W leczeniu pierwszej linii, zgodnie z rekomendacjami, nadal stosuje się glikokortykosteroidy, często podawane dożylnie, zwłaszcza w ostrej GvHD, uzupełniane doustnym budezonidem - w postaciach z zajęciem przewodu pokarmowego. Równolegle konieczne jest prowadzenie wsparcia żywieniowego, utrzymywania odpowiedniego bilansu płynów i bilansu energetycznego, kontrola bólu, profilaktyka przeciwinfekcyjna. W postaciach o łagodnym przebiegu, zwłaszcza z izolowanym zajęciem skóry, możliwe jest leczenie miejscowe.
Natomiast w sytuacji, gdy leczenie I linii glikokortykosteroidami nie przynosi spodziewanych efektów, od września 2023 roku mamy w Polsce dostęp do refundowanego leczenia II linii, czyli ruksolitynibu stosowanego w ramach programu lekowego NFZ (B.149). Dr Tomaszewska nazywa to „przełomem w terapii chorych na ostrą i przewlekłą GvHD – dostęp do leku pacjent uzyskuje natychmiast, bez długotrwałych procedur RDTL”.
Ponadto w terapii przewlekłej GvHD pojawiły się w ostatnich latach kolejne opcje lecznicze: belumosudil i ibrutynib (oba zatwierdzone przez FDA w tym wskazaniu). W Polsce dostęp do tych terapii jest utrudniony poprzez brak refundacji, ale nie niemożliwy. Ibrutynib w przewlekłej GvHD stosuje się jako terapia „off label” ze 100% odpłatnością lub w ramach RDTL, natomiast belumosudil – w ramach tzw. programu MAP (Managed Access Program) oraz na indywidualny wniosek składany przez lekarza i pacjenta do Ministerstwa Zdrowia o import i refundację leku.
Dodatkowo, w przypadkach opornych stosuje się inne, dostępne leki immunosupresyjne oraz ich skojarzenia, w zależności od sytuacji klinicznej. Terapia farmakologiczna jest często wspierana przez wykonywanie zabiegów fotoferezy pozaustrojowej. Leczenie pacjenta z ostrą i przewlekłą GvHD jest wymagające i trudne, powinno więc być prowadzone przez doświadczonego specjalistę w tym zakresie.
Jak pomagać pacjentom z GvHD?
GvHD, szczególnie w swojej przewlekłej postaci, to nie tylko wyzwanie medyczne, ale też ogromne obciążenie emocjonalne i społeczne.
„To taka łyżka dziegciu w beczce miodu – pacjent zostaje wyleczony z choroby, która była wskazaniem do transplantacji (najczęściej nowotworowej), a w zamian otrzymuje powikłanie, które potrafi zdezorganizować jego życie i go zupełnie przytłoczyć” – mówi dr Tomaszewska.
Część pacjentów zaczyna cierpieć na depresję. Widoczne zmiany wyglądu, ograniczenia w codziennym funkcjonowaniu i brak akceptacji tej sytuacji mogą prowadzić do wycofania się z życia społecznego.
Dlatego tak istotna jest opieka wielospecjalistyczna nad chorymi z przewlekłą GvHD – nie tylko hematolog, transplantolog i immunolog, ale też dermatolog, pulmonolog, kardiolog, gastrolog, endokrynolog, okulista, ginekolog, psycholog czy często psychiatra. Pewnie lista ta nie wyczerpuje specjalistów, którzy mogą być angażowani w opiekę nad pacjentem.
„My najczęściej wiemy, jak poprowadzić chorego z punktu widzenia hematologa-transplantologa, ale nie zawsze łatwo znaleźć specjalistę, który będzie potrafił się nim zająć w zależności od zajętego narządu. I to jest realny problem systemowy” – dodaje dr Tomaszewska.
Pacjenci z GvHD to osoby z bardzo specyficznymi potrzebami – często nie mieszczą się w typowych szufladkach diagnostycznych, co sprawia, że ich prowadzenie poza ośrodkiem transplantacyjnym bywa trudne.
Ważnym obszarem dotyczącym chorych po transplantacjach komórek krwiotwórczych są szczepienia. Pacjenci po przeszczepieniu, czasami mimo stosowanej jeszcze immunosupresji, mogą i powinni być poddani szczepieniom – oczywiście zależy to od indywidualnej sytuacji danego chorego, stosowanych dawek i rodzaju leku immunosupresyjnego. Zawsze należy kierować się aktualnymi wytycznymi.
„Przewlekła GvHD sama w sobie nie jest przeciwwskazaniem do szczepień, natomiast należy pamiętać, że najczęstszą przyczyną zgonów u tych pacjentów są infekcje, często spowodowane patogenami, przeciwko którym wynaleziono szczepionki (np. pneumokokami)”.
Niestety, lekarze POZ często odmawiają wykonania szczepień u pacjentów po transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych, obawiając się powikłań. Dlatego też szczepienia najczęściej realizują same ośrodki transplantacyjne bądź we współpracy z określoną placówką POZ.
„Należy pamiętać, że istnieje kalendarz szczepień dla chorych po transplantacji komórek krwiotwórczych, część szczepionek jest w pełni refundowana dla naszych chorych, trzeba go tylko wdrożyć do praktyki klinicznej”.
Drugim kluczowym zagadnieniem w opiece nad chorymi po transplantacji komórek krwiotwórczych są tzw. szczepienia kokonowe, czyli szczepienia osób mieszkających z pacjentem w jednym gospodarstwie domowym (zwłaszcza przeciwko grypie, RSV, krztuścowi, pneumokokom czy SARS-CoV-2, zgodnie z aktualnymi wytycznymi).
„To szczególnie ważne, bo najbliżsi mogą chorego w sposób nieświadomy narazić na bardzo poważne, czasami śmiertelne powikłania infekcyjne”.
Wreszcie – najprostsza, ale najważniejsza forma pomocy: obecność i wsparcie psychiczne. Dla pacjenta, który wraca z oddziału, często w zmienionej formie fizycznej, wsparcie emocjonalne najbliższych może decydować o tym, czy znów zacznie żyć „normalnie”. Nie ma sanatoriów dla chorych z GvHD. Ale jest rodzina, są przyjaciele. To oni mogą pomóc choremu mierzyć się z tą drugą, nową chorobą – i to jest naprawdę bezcenne.
Na podstawie:
- Know GvHD | Scientific Education Support. (2025). Know-Gvhd.com. https://know-gvhd.com/,
- Penack, O., Marchetti, M., Aljurf, M., Arat, M., Bonifazi, F., Duarte, R. F., Giebel, S., Greinix, H., Hazenberg, M. D., Kröger, N., Mielke, S., Mohty, M., Nagler, A., Passweg, J., Patriarca, F., Ruutu, T., Schoemans, H., Solano, C., Vrhovac, R., … Peric, Z. (2024). Prophylaxis and management of graft-versus-host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: Updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. The Lancet Haematology, 11(2),
- Gołąb, J., Lasek, W., Jakóbisiak, M., & Stokłosa, T. (2021). Immunologia (7th ed.) [Review of Immunologia].
