Profilaktyka neutropenii i gorączki neutropenicznej

Gorączkę neutropeniczną (FN, febrile neutropenia) rozpoznajemy wówczas, gdy temperatura wynosi powyżej 38,3°C w pojedynczym pomiarze w jamie ustnej lub temperatura powyżej 38°C utrzymuje się co najmniej 1 godzinę, a liczba neutrofili jest mniejsza niż 0,5 G/l lub poniżej 1 G/l oraz przewiduje się ich dalszy spadek do wartości niższej niż 0,5 G/l.

Jak klasyfikujemy neutropenię ?

Zgodnie z klasyfikacją CTC-NCI wyróżnia się 4 stopnie neutropenii:

I – łagodna: ANC<2,0x\G/l,

II – umiarkowana: ANC<1,5xG/l,

III – ciężka: ANC<1,0xG/l,

IV – bardzo ciężka: ANC<0,5xG/l.

Neutropenia sprawia, że ryzyko niebezpiecznych dla życia zakażeń zdecydowanie wzrasta. Lekarze podejrzewają neutropenię w przypadkach częstych, nawracających infekcji. Stan ten stanowi częste powikłanie chemioterapii w leczeniu choroby nowotworowej. Leczenie uzależnione jest od przyczyny i ciężkości stanu. Przy wartościach neutrocytów <500/mm³ nawet normalnie bytujące w jamie ustnej drobnoustroje mogą stanowić przyczynę poważnego zakażenia.

Jedynie w 1/3 przypadków udaje się zidentyfikować czynnik mikrobiologiczny gorączki neutropenicznej. U 25% chorych zakażenie rozpoznaje się na podstawie objawów klinicznych, natomiast w około 40% przypadków mamy do czynienia z gorączką nieznanego pochodzenia (FUO, fever of unknown origin).

Główną przyczyną zakażeń u pacjentów z neutropenią są bakterie (około 70%). Dodatkowo, czynnikami zakażeń u tych pacjentów są grzyby. Najczęściej są to drobnoustroje z rodzaju Candida i Aspergillus. W związku z tym każdy pacjent z gorączką neutropeniczną powinien być poddany empirycznemu leczeniu przeciwinfekcyjnemu.

Jakie są przyczyny neutropenii?

Neutropenia może być spowodowana:

zmniejszonym wytwarzaniem granulocytów (w przebiegu pierwotnej aplazji szpiku, w następstwie nowotworowego naciekania szpiku, w wyniku toksycznego uszkodzenia szpiku polekowego lub poinfekcyjnego – infekcje wirusowe, bakteryjne, grzybicze);
zwiększonym niszczeniem granulocytów (pochodzenia immunologicznego, w przebiegu hipersplenizmu, towarzyszące przewlekłym chorobom tkanki łącznej);
nieefektywną granulopoezą (w wyniku MDS, niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 lub/i kwasu foliowego, przewlekłego zatrucia metalami ciężkimi lub alkoholem);
zaburzoną dystrybucją dojrzałych granulocytów (pseudoneutropenia);
wrodzone neutropenie (np. zespół Kostmana, Schwachmana-Diamonda, cykliczna neutropenia) - występują głównie u dzieci.

Neutropenia u chorych na nowotwory powstaje najczęściej w wyniku mielotoksycznego oddziaływania chemioterapii (60–80%) i radioterapii. Występuje u 25-40% chorych po raz pierwszy poddawanych chemioterapii w zależności od zastosowanego schematu leczenia oraz indywidualnych czynników ryzyka. W przypadku chorych wcześniej leczonych mielotoksycznymi schematami chemioterapii, ryzyko wystąpienia neutropenii wynosi niemal 100%.

Najczęstszą przyczyną neutropenii u chorych na nowotwory są zaburzenia wytwarzania granulocytów obojętnochłonnych w szpiku kostnym wskutek zależnego od dawki mielotoksycznego działania leków cytotoksycznych.

Okres, w którym stwierdza się największe zmniejszenie liczby granulocytów, jest nazywany nadirem – zwykle występuje on po 7–14 dobach od zastosowania ChT, ale w przypadku niektórych leków może nastąpić nawet po kilku tygodniach.

Częstość i nasilenie neutropenii oraz wystąpienie gorączki neutropenicznej zależą od wielu czynników:

związanych z rodzajem nowotworu: jego zaawansowaniem, obecnością nacieczenia szpiku;
związanych z zastosowanym leczeniem: schematu chemioterapii, stosowanych cytostatyków, częstotliwości leczenia, stosowania radioterapii, częstości neutropenii i FN po wcześniejszych terapiach oraz przed leczeniem oraz zdolność do regeneracji szpiku;
związanych z osobą chorego: wiek, płeć, stan odżywienia, choroby towarzyszące – przewlekła obturacyjna choroba płuc, schorzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby metaboliczne, zaburzenia czynności wątroby, współistniejące infekcje, niedobory odporności komórkowej i humoralnej, nosicielstwo wirusów immunomodulujących (CMV – cytomegalowirus, HIV), obecność cewników naczyniowych, żywienie pozajelitowe i niewydolność wielonarządowa.

Główne konsekwencje występowania neutropenii i gorączki neutropenicznej u pacjentów onkologicznych obejmują m.in.

opóźnienie/redukcję dawki chemioterapii, co wiąże się ze zmniejszeniem skuteczności leczenia przeciwnowotworowego;
występowanie powikłań infekcyjnych (bakteryjnych i grzybiczych) wiążące się z dożylnym podawaniem antybiotyków i koniecznością hospitalizacji oraz zwiększonym ryzykiem zgonu;
zwiększenie kosztów leczenia pacjentów z neutropenią;
znaczne pogorszenie jakości życia chorych.

Czy neutropenia zwiększa ryzyko zakażenia?

Neutropenia jest jednym z najważniejszych czynników predysponujących do wystąpienia zakażeń, do których dochodzi u około połowy chorych z GN – u około 10-25% stwierdza się bakteriemię, a u 20-30% kliniczne jawną infekcję. Prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań infekcyjnych zależy przede wszystkim od czasu trwania i nasilenia neutropenii. Objawy zakażenia u chorych z neutropenią, wskutek osłabienia mechanizmów odporności, mogą być skąpe lub nietypowe, zwłaszcza na początku, ale najważniejszym spośród nich jest gorączka.

Większość zakażeń u chorych z neutropenią wywołują drobnoustroje stanowiące florę endogenną (najczęściej z przewodu pokarmowego). Do bakterii Gram(+), najczęściej identyfikowanych w przebiegu neutropenii należą: Staphylococcus aureus, Streptococcus mitis, Streptococcus mileri, Streptococcus viridans i Enterococcus (głównie – Enterococcus faecium) i koagulazo−ujemne szczepy Staphylococcus. Wzrost częstości zakażeń bakteriami Gram(+) wiąże się w znacznym stopniu ze stosowaniem intensywnej chemioterapii i chemioradioterapii oraz nadużywaniem antybiotyków [selekcja patogenów Gram(+)]. Wśród bakterii Gram(–) dominują zakażenia wywołane przez Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa.

W ostatnim okresie rozprzestrzeniają się patogeny oporne, co ogranicza możliwości skutecznego leczenia; szczególny problem stanowią gronkowce metycylinonooporne (MRS, methicillin resistant staphylococci), oporne na wankomycynę enterokoki (VRE, vacomycin resistantenterococci) oraz pneumokoki oporne na penicyliny i/lub cefalosporyny III generacji. Jedynie około 5% wszystkich zakażeń w okresie neutropenii powodują bakterie beztlenowe, jeszcze rzadziej występują zakażenia wirusowe, a spośród grzybów nadal dominują infekcje szczepami Candida i Aspergillus.

Jedynie u 35% przypadków chorych udaje się zidentyfikować czynnik mikrobiologiczny gorączki neutropenicznej, u 25% chorych zakażenie rozpoznaje się na podstawie objawów klinicznych, zaś w około 40% przypadków mamy do czynienia z gorączką nieznanego pochodzenia (FUO, fever of unknown origin).

Jak leczymy neutropenię?

Czynniki wzrostu granulocytów w profilaktyce oraz leczeniu neutropenii i gorączki neutropenicznej

Najlepszą metodą uniknięcia powikłań związanych z neutropenią jest zapobieganie jej rozwojowi. Dzięki regularnym badaniom krwi, można w porę wychwycić deficyt i spadek liczby leukocytów (białych krwinek) i zastosować czynniki wzrostu dla linii granulocytowej. Lekiem z wyboru jest G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).

Historia badań klinicznych oceniających aktywność i bezpieczeństwo czynników wzrostu u chorych na nowotwory otrzymujących chemioterapię sięga 1988 roku. Podstawowym wskazaniem do stosowania preparatów G-CSF jest profilaktyka gorączki neutropenicznej, a zalecenie to figuruje w wytycznych zarówno krajowych (Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej), jak i międzynarodowych, m.in. ESMO (European Society of Medical Oncolog, ASCO (American Society of Clinical Oncology) czy NCCN (National Comprehensive Cancer Network).

Czynnik stymulujący wzrost linii granulocytów (G‐CSF) jest cytokiną, która poprzez wiązanie z receptorami błonowymi komórek linii granulocytów obojętnochłonnych (w mniejszym stopniu monocytów i komórek prekursorowych) pobudza proliferację, różnicowanie oraz dojrzewanie komórek macierzystych krwi. Powoduje uwolnienie komórek CFU‐GM oraz CFUS ze szpiku kostnego do krwi obwodowej, a następnie wpływa na proliferację i różnicowanie komórek macierzystych, i progenitorowych w kierunku neutrofilów oraz wzrost aktywności neutrofilów.

Preparaty G-CSF przyspieszają regenerację w neutropenii spowodowanej chemioterapią i radioterapią, skracając czas jej trwania oraz zmniejszając liczbę dni z gorączką oraz zapotrzebowanie na antybiotyki stosowane dożylnie. Zastosowanie G−CSF umożliwia prowadzenie optymalnego leczenia bez konieczności zmniejszania dawki. Uzasadnia to podawanie G−CSF zwłaszcza podczas leczenia o założeniu radykalnym oraz u osób w starszym wieku.

Zgodnie z wytycznymi Grupy Roboczej EORTC wyróżniamy 3 grupy ryzyka wystąpienia FN:

I – ryzyko FN > 20%;

II – ryzyko FN 10–20%;

III – ryzyko FN < 10%.

Ocena ryzyka gorączki neutropenicznej na początku każdego cyklu powinna obejmować:

schemat chemioterapii i związane z nim powikłania;
czynniki ryzyka związane z pacjentem;
zamierzony cel leczenia.

Leczenie preparatami G−CSF stosuje się w ramach profilaktyki pierwotnej lub wtórnej.

Profilaktyka pierwotna nie jest stosowana rutynowo i polega na rozpoczęciu podawania G-CSF w pierwszym cyklu leczenia 24-72 godziny po zakończeniu chemioterapii oraz kontynuowanie przez wszystkie cykle. Zastosowanie profilaktyki pierwotnej rozważa się wówczas, gdy w wyniku stosowanej chemioterapii prawdopodobieństwo wystąpienia gorączki neutropenicznej jest równe lub wyższe niż 20% bądź gdy wynosi 10-20% i dodatkowo istnieją czynniki ryzyka zależne od pacjenta zwiększające całkowite ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej do przynajmniej 20%.

Czynniki zależne od pacjenta mogące zwiększyć ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej:

Wysokie ryzyko:

Wiek >65 lat

Podwyższone ryzyko:

Zaawansowane stadium choroby nowotworowej,
Wcześniejszy epizod gorączki neutropenicznej,
Brak planowanej profilaktyki G-CSF i antybiotykoterapii.

Inne czynniki:

Zły stan ogólny i/lub zły stan odżywienia,
≥1 choroba towarzysząca (choroba nerek, wątroby, układu krążenia),
Płeć żeńska,
Hb <12 g/dl,
Planowana intensywność dawki >80%,
Cytopenia spowodowana zajęciem szpiku kostnego przez nowotwór,
Otwarte rany lub czynne ogniska zapalne,
Stosowanie skojarzonej radio/chemioterapii,
ANC <1,5x10⁹/l przed rozpoczęciem leczenia.

Profilaktyka wtórna polega na zastosowaniu G−CSF u chorych, u których po pierwszym cyklu chemioterapii wystąpiła neutropenia z gorączką, a jej ponowne pojawienie się może wymagać zmniejszenia intensywności leczenia, pogorszy jego wynik i jakość życia chorego. Przykładem jest głęboka i przedłużona neutropenia (neutrofile <0,5 G/l przez ponad 14 dni z gorączką, która występowała po wcześniej stosowanych cyklach chemioterapii i była przyczyną poważnych powikłań (np. ciężkie zakażenia bakteryjne i/lub grzybicze, dysfunkcja wielo narządowa, posocznica z hipotonią lub wstrząs septyczny)). Zastosowanie G−CSF można rozważyć w sytuacji przedłużonej neutropenii, która uniemożliwia radioterapię, natomiast nie jest ono wskazane u chorych z neutropenią w przebiegu jednoczesnej radiochemioterapii (szczególnie śródpiersia) ze względu na ryzyko wystąpienia małopłytkowości. Czynniki pobudzające rozwój kolonii granulocytowych należy stosować po upływie 24-72 godzin od zastosowania chemioterapii, a leczenie powinno być kontynuowane do przekroczenia nadiru neutropenii lub uzyskania liczby neutrofilów powyżej 1,0 G/l utrzymującej się przez przynajmniej 3 dni. Ograniczeniem wykorzystywania G−CSF są działania niepożądane (objawy pseudogrypowe, bóle kostne i mięśniowe, stany hipotonii i zaburzenia w oddawaniu moczu).

Na rynku dostępne są 3 formy rekombinowanego ludzkiego G‐CSF (rhG‐CSF): filgrastim, lenograstim (forma glikozylowana) i pegfilgrastim (forma pegylowana, długotrwająca). Zaleca się następujące dawkowanie czynników wzrostu: 5 μg/kg m.c./dobę s.c. lub i.v. oraz pegfilgrastim 6 mg s.c. jeden raz na cykl chemioterapii.

Piśmiennictwo:

Kwinta Ł. Febrile neutropenia prophylaxis with short - and long-acting granulocyte colony-stimulating factors during treatment of solid tumours. Oncol Clin Pract 2020; 16: 9–13.
Potemski P, Czyżykowski R. Supportive care. Neutropenia. Oncol Clin Pract 2020; 16.
J. Klastersky, J. de Naurois, K. Rolston, B. Rapoport, G. Maschmeyer, M. Aapro & J.Herrstedt on behalf of the ESMO Guidelines Committee; Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines; Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v111–v118, 2016.

Artykuł ukazał się dzięki wsparciu firmy Accord