Hematologia od swego powstania jest w awangardzie badań nad rakiem, m.in. dzięki dostępności materiału do badań, czyli krwi, a także dzięki znajomości patomorfologii tych nowotworów i rozwojowi badań genetycznych i biologii molekularnej. Te ostatnie stworzyły ostatnio nurt immunoonkologii wykorzystującej do walki z chorobami nowotworowymi komórki układu odpornościowego człowieka, m.in. terapię genową za pomocą genetycznie zmodyfikowanych limfocytów T (CAR-T, chimeric antigen receptor).
O tym wszystkim rozmawiali uczestnicy warsztatów, na których dziennikarzom o kamieniach milowych w rozwoju hematologii i najnowszych szlakach rozwoju opowiadali – prof. Ewa Lech-Marańda, konsultant krajowy w dziedzinie hematologii i dyrektor Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, prof. Wiesław W. Jędrzejczak, hematolog, onkolog kliniczny, transplantolog, Aleksandra Rudnicka z Polskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych oraz prof. Krzysztof Kałwa z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu „Przylądek Nadziei”. Eksperci ci odpowiadali na pytania moderatora, a potem na pytania dziennikarzy.
Hematologia pojawiła się w XX w., ale dynamicznie się rozwija – powiedziała prof. Ewa Lech-Marańda. W ciągu ostatnich kilku dekad można wskazać wiele przełomowych wydarzeń, poczynając od pierwszego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych, przeszczepu synchronicznego w 1956 r., przeszczepu w 1958 r. od dawców niespokrewnionych, pierwszego udanego przeszczepienia w Polsce wykonanego przez prof. Jędrzejczaka w 1984 r. Sama procedura przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych jest przełomem, który wyznaczył drogę hematologii. Inne ważne daty to koniec lat 90. – odkrycie pierwszego leku celowanego w hematologii – inhibitora kinazy tyrozynowej, białka, które powstaje na skutek obecności genu fuzyjnego BCR-ABL odpowiedzialnego za rozwój przewlekłej białaczki szpikowej. W roku 2001 w „Times”-ie ukazały się informacje o tym nowym leku – „magicznej pigułce na raka”. Ogromny rozwój immunologii, biologii molekularnej przyczynił się do poznania patomechanizmów nowotworów, co pozwoliło na opracowanie nowych leków, takich jak inhibitory kinazy tyrozynowej. W latach 90. odkryto też przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skierowane przeciwko różnym cząsteczkom – CD-20 na komórkach chłoniaków złośliwych. Aktualnie pojawiły się nowe cząsteczki CD-38 na komórkach szpiczaka i nowoczesne przeciwciała bispecyficzne, które uruchamiają własne limfocyty T chorego do niszczenia komórek nowotworowych. Kolejne przełomy ostatnich lat to małe cząsteczki blokujące przekazywanie sygnałów z receptorów na komórce nowotworowej do jądra komórkowego, hamujące proliferację, powodujące uśmiercanie tej komórki. Nowe leki, które blokują punkty kontrolne układu immunologicznego, koncentrują się wokół układu immunologicznego. Przełomem są też limfocyty T zaprogramowane genetycznie tak, aby organizm pacjenta mógł sam kierować siły własnego układu odpornościowego przeciwko komórkom nowotworowym.
Z perspektywy jednego z twórców nowoczesnej hematologii prof. W. Jędrzejczak mówił o historii i stanie na dziś hematologii, oraz o tym, co przed nami
To nie onkologia nadąża za np. innowacyjną kardiologią interwencyjną – powiedział. Jest odwrotnie – podstawowych odkryć dokonano najpierw w hematologii- zapewnił. Odkryto przede wszystkim uwarunkowanie genetyczne chorób nowotworowych spowodowane nabytymi mutacjami. W 1960 r. odkryto chromosom Filadelfia, potem przyszło zrozumienie, czym jest powstanie genu fuzyjnego BCR-ABL, potem znaleziono lek celowany przeciwko produktowi tego genu. To wyznaczyło szlak całego kierunku w rozwoju onkologii, także w guzach litych. Podobnie przeciwciała monoklonalne najpierw były wprowadzone do leczenia nowotworów wywodzących się z układu krwiotwórczego. Hematologia nadawała ton w nauce również dlatego, że krew jest bardziej dostępna do badania niż lite tkanki. Można ja łatwo pobrać, a więc łatwiej monitorować przebieg leczenia niż nowotworu zlokalizowanego gdzieś w organizmie, skąd trzeba pobrać komórki drogą inwazyjnych zabiegów.
Są dziś trzy kierunki rozwoju hematologii – powiedział prof. Jędrzejczak. Z jednej strony lepsze poznanie biologii chorób, wprowadzenie bardziej zaawansowanych metod diagnostycznych, nastawionych na identyfikację pojedynczych zmian genetycznych i znalezienie leków celowanych, które będą bezpośrednio ingerować w te zmiany. Wykorzystując układ odpornościowy do zwalczania nowotworu, rozpoznanie nowotworu i zwalczenie go pozostawiamy komórkom własnym organizmu: odpowiednio je przystosowujemy, by przekroczyły ograniczenie nałożone na nie przez ewolucję.
Kamienie milowe w rozwoju polskiej hematologii to m.in. rola stworzonej przez prof. Hołowieckiego Polskiej Grupy Białaczkowej PALG – uważa prof. Jędrzejczak. Ta mająca dziś 30 lat organizacja spowodowała zjednoczenie wszystkich polskich ośrodków hematologicznych, a dzięki temu hematologia dotarła „pod strzechy” i wszędzie w Polsce, gdzie są ośrodki hematologiczne, chory dostaje najlepsze w naszych warunkach leczenie. Główną rolę w rozwoju polskiej hematologii odegrało więc zorganizowanie środowiska, ujednolicenie procedur. Wyniki leczenia białaczek w naszym kraju, zebrane przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego, wskazują, że nie odbiegają one od wyników uzyskiwanych w Wielkiej Brytanii, podczas gdy leczenie innych nowotworów lokuje nas na 2. miejscu od końca wśród krajów Europy.
Swojego wkładu w polską hematologię profesor upatruje w swoim wykształceniu klinicznym a zarazem laboratoryjnym, co pozwoliło mu na pozyskanie do pionierskiego przeszczepiania komórek krwiotwórczych osób wybitnie uzdolnionych i skorzystanie z ich talentów. Ze „szkoły” prof. Jędrzejczaka wyszło dotąd 16 profesorów – wielkich indywidualności, jak m.in. Cezary Szczylik.
Jaka jest świadomość Polaków na temat chorób hematologicznych?
Ta wiedza jest mała – powiedziała Aleksandra Rudnicka. Polacy wiążą ją z potrzebą wykonywania badania krwi (84% z nas ma tę świadomość), ale zaledwie 43% je wykonuje. Znamy objawy, ale je bagatelizujemy - podczas gdy objawy utrzymujące się przez około trzech tygodni powinny nas alarmować.
Pacjenci czekają na nowatorskie terapie, są one bowiem efektywne i naukowo potwierdzone. Wiążą się też z lepszą jakością życia i mają mniej niż chemioterapia działań niepożądanych, i lekarze na ogół potrafią sobie z nimi radzić. Chorzy wiedzą też o badaniach klinicznych nad nowymi lekami, będącymi czasem ostatnią szansą.
O tym dlaczego komórki CAT-T cells są nadzieją dla pacjentów bez nadziei, wyjaśniał prof. Krzysztof Kałwak
Sam pochodzę z Przylądka Nadziei, czyli z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej „Przylądek Nadziei”– jednej z największych w Europie - powiedział.
Chimeryczny receptor antygenowy jest to cząsteczka zbudowana z domen wiążących antygen, pochodzących z przeciwciała, oraz z domeny aktywującej , pochodzącej z kompleksu TCR. Ma ona związać komórkę nowotworową w ostrej białaczce limfoblastycznej pre-B opornej na leczenie. W CAR-ach drugiej i kolejnej generacji występują dodatkowe cząsteczki kostymulujące. Receptory CAR-T wprowadza się przede wszystkim do limfocytów T (odpowiadają za odporność swoistą). Nie są one ukierunkowane, nie do końca potrafią działać tak, jak byśmy chcieli. Ale można je też wprowadzać do komórek NK (odpowiadają za odporność nieswoistą), bardziej ukierunkowanych niż limfocyty T, działają bowiem np. na komórki, które nie mają na swojej powierzchni antygenów HLA. W większości przypadków komórki nowotworowe rozwijają szereg mechanizmów ucieczki przed nadzorem limfocytów T czy komórek NK („uzbrojonych lecz mało precyzyjnych łowców nagród”). A my chcielibyśmy mieć w walce z nowotworem komórki, które są uzbrojone i precyzyjne, i takie, które nie chcą nam uciekać przed atakiem – narzędzie cytotoksyczności komórkowej – celowanej. Zmodyfikowanie komórek cytotoksycznych cząsteczkami CAR-T tworzy takie precyzyjne narzędzie do namierzania komórek nowotworowych, daje im licencję na zabijanie. Cząsteczki CAR do komórki wprowadza się za pomocą izolacji limfocytów T (NK) za pomocą aferezy; infekuje się je cząsteczkami wirusa zawierającymi gen kodujący receptor CAR, który zostaje wbudowany do genomu komórki docelowej (co daje stabilną ekspresję CAR); następnie następuje namnażanie i aktywacja CAR-T cells i infuzja do krwioobiegu pacjenta.
Przed podaniem CAR-T celles pacjentowi podaje się chemioterapię w celu zmniejszenia liczby komórek białaczkowych. Komórki CATR-T są obecnie doskonalone. Mamy już ich 4. generację, której komórki nie tylko wychwytują i łapią komórki z konkretnym antygenem CD-19, ale też działają procytokinowo, czyli wyrzucają pompę IL-12 i atakują komórki docelowe.
Terapię CAR-T cells po raz pierwszy podano w 2012 r. pacjentowi pediatrycznemu z postacią oporną białaczki limfoblastycznej, który żyje do dziś. Odsetek odpowiedzi – 82%, odsetek przeżycia rocznego ok. 60%. Próby kliniczne z wykorzystaniem terapii komórkami CAR-T są podejmowanew wielu innych jednostkach chorobowych: w chłoniaku z komórek B, w szpiczaku mnogim, w guzach litych, np. trzustki, płuc, piersi, a także w najbardziej złośliwym glejaku wielopostaciowym systemu nerwowego (glioblastoma multiforme).
Te informacje uzupełnił, poproszony o to przeze mnie prof. W. Jędrzejczak. Pierwsze próby terapii CAR-T cells były przeprowadzone u pacjentów pediatrycznych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną w Childrens Hospital of Philadelpia - powiedział. Takich dzieci w Polsce jest ok. 250 rocznie. Ta terapia ma skutki uboczne, może wręcz prowadzić do śmierci, jest to bowiem rzucanie do boju komórek, które mogą zabijać komórki, które się namnażają w organizmie chorego, a namnażają się nie tylko komórki nowotworowe. CAR-T cells, będąc tak „zinżynierowane” , mogą też atakować zdrowe komórki, bo cząsteczka CD-19, przeciwko której są one skierowane, jest również na zdrowych komórkach limfocytów B. Pacjent po takiej terapii może je mieć zniszczone, dlatego co 3 tygodnie musi otrzymywać immunoglobulinę, bo nie wytwarza własnych immunoglobulin.
Terapią uzupełniającą tę terapię, do pewnego stopnia konkurencyjną – stanowi przeciwciało bispecyficzne, czyli o podwójnej swoistości, „dwułapkowe”: jedną łapką chwyta komórkę nowotworową za cząsteczkę CD-19, a drugą limfocyt T za cząsteczkę CD3, zbliża te komórki do siebie, a gdy komórka limfocytu T znajdzie się koło komórki nowotworowej, zabija ją. To jest terapia proponowana i dzieciom, i pacjentom dorosłym. Nominalnie nie jest tak skuteczna jak terapia CAR-T, ale ma inną zaletę – jest uniwersalna dla wszystkich chorych, podczas gdy CAR-T – póki co – wykorzystuje własne komórki chorego i za pomocą technologii inżynierii genetycznej służy do terapii celowanej tylko dla niego.
