Hematoonkologia.pl: Witamy w Polsce. Jesteśmy na seminarium dotyczącym nowotworów układu limfatycznego. Jest nam bardzo miło, w imieniu Polskiego Towarzystwa Hematologii i Transfuzjologii, że EHA powierzył PTHiT zadanie zorganizowanie tego seminarium. W czasie całego dnia rozmawiamy głównie o nowych terapiach i postępach w dziedzinie leczenia nowotworów układu limfatycznego. Ten postęp nie byłby możliwy bez postępu w badaniach dotyczących biologii nowotworów. Czy może nam Pan powiedzieć, co Pana zdaniem jest najważniejszym odkryciem dotyczącym tych chorób?
Prof. Robin Foa: Na początku chciałbym powiedzieć, że bardzo cieszę się, że mogliśmy wziąć udział w tym seminarium. Mówię w imieniu EHA. Jak Pani wie jest to mój drugi pobyt w Polsce, ostatni raz byłem w Polsce jakieś półtora roku temu i bardzo cieszę się, że mogłem tu wrócić. Tematem seminarium były, jak Pani powiedziała, nowotwory układu limfatycznego. Jeśli miałbym te kwestie jakoś podsumować, wydaje mi się, że ogólnie leczenie chorób hematologicznych zmieniło się bardzo w ostatnich latach. Pracuję już od dłuższego czasu i wydaje mi się, że byłem świadkiem najważniejszych zmian w leczeniu, bo to, czego oczekujemy, to lepiej leczyć pacjentów, lepiej określać rokowanie, poprawiać jakość życia i wydłużać czas przeżycia. I moim zdaniem obserwujemy te zmiany i jesteśmy świadkami poprawy sytuacji. Jest wiele praktycznych przykładów tego zjawiska. Zgodnie z tym, co Pani powiedziała, kluczem jest laboratorium, a właściwie badania naukowe. Jeżeli poprawia się skuteczność leczenia, to wynika to z poprawy naszej wiedzy, która z kolei kiełkuje z badań naukowych. Nie ma wątpliwości. Jeśli inwestujemy w badania naukowe, to mamy lepsze wyniki. I na naszym polu, w hematologii, przekłada się to na lepsze leczenie pacjentów. Przykłady tego zjawiska możemy z naleźć w wielu chorobach. Jeżeli zaczniemy od dziecięcego ALL, ostrej białaczki limfoblastycznej, to jest typowy przykład, który przytacza się, by pokazać, jak zmieniło się rokowanie. Zacząłem pracę wiele lat temu w Turynie, na północy Włoch, w klinice pediatrycznej. Zajmowałem się leczeniem talasemii i dziecięcym ALL i obie te choroby dramatycznie się zmieniły. Talasemia, która jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, a nie nowotworem, też bardzo się zmieniła. W tamtym czasie przeżycie całkowite w ALL wynosiło około 50%. Teraz, w dobrych ośrodkach, mówimy o 80% długoterminowego przeżycia, możemy nawet mówić o wyleczeniach. W całej grupie, ale mamy też podgrupy, wydzielone na podstawie ich biologii, i w niektórych podgrupach przeżycie sięga 90%. I to jest tylko jeden przykład. Mamy inne postacie białaczek, ostrych białaczek, które zmieniły się bardzo. Przykładem jest znów nowotwór nie-limfoidalny, ostra białaczka promielocytowa. Pokazuje to jak rozumiejąc biologię nowotworu dowiedzieliśmy się jak można leczyć łącząc chemioterapię z lekiem biologicznym. Właściwie witaminą, substancją stymulującą różnicowanie. To był pierwszy krok, właściwie pierwszy dowód na skuteczność terapii celowanej w onkologii i hematologii. W pewnym stopniu możemy kontrolować APL nawet bez stosowania chemioterapii. Kontrola ostrej białaczki bez podawania chemioterapii jest czymś, co lata temu byłoby uznane za science-fiction, a nie czymś rzeczywistym. Teraz stało się to rzeczywistością. I dotyczy to nie tylko APL. Jest wiele innych przykładów. Typowym i pięknym przykładem jest historia chromosomu Filadelfia. Zaczęło się od przewlekłej białaczki szpikowej, ale chromosom Filadelfia jest też obecny w ALL. Najczęstszym zaburzeniem genetycznym w ALL u osób dorosłych jest chromosom Filadelfia. Dziś wiemy, że dodanie do terapii inhibitora kinazy tyrozynowej może znacząco wpływać na rokowanie. Ale musimy zidentyfikować zaburzenie genetyczne natychmiast, przed rozpoczęciem leczenia. Mamy kilka dni na rozpoczęcie leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej niezwłocznie. Z lub bez chemioterapii. We Włoszech przez wiele lat nie stosowało się terapii systemowych w leczeniu indukcyjnym. Doprowadza się do remisji przy pomocy inhibitorów kinazy tyrozynowej i steroidów, a następnie można dodać chemioterapię później, a u osób w podeszłym wieku można ten krok pominąć, bo bez tego radzą sobie dobrze. I dochodzimy do kolejnej strategii zakładającej niestosowanie chemioterapii. Teraz dodajemy immunoterapię. Są to inhibitory kinazy tyrozynowej i dwuspecyficzne przeciwciała monoklonalne. Punktem końcowym takiej terapii jest całkowita odpowiedź molekularna bez chemioterapii. Możemy ją podać później, ale to już jest inna historia. ALL z chromosomem Filadelfia była najbardziej śmiertelną chorobą jaką mieliśmy. To największy postęp. Inne przykłady: kiedy zacząłem pracować, przeniosłem się do świata leczenia osób dorosłych, przeprowadziłem się do Londynu, żeby zająć się przewlekłą białaczką limfocytową. W tamtych czasach, to była druga połowa, późne lata 70-te, zainteresowanie CLL było ograniczone, bo była to choroba przewlekła, o powolnym przebiegu, mniej więcej, dotykająca osób w podeszłym wieku, w tamtych czasach mówiło się o osobach starszych, a teraz 70-latek jest jeszcze dość młody. Zmiana dokonała się nawet w tej kwestii. W CLL nasza wiedza znacznie się poszerzyła, w zakresie biologii choroby, nauczyliśmy się stratyfikować pacjentów, poznaliśmy markery prognostyczne, nauczyliśmy się oddziaływać na receptor BCR podtrzymujący chorobę, do tego stopnia, że dziś mamy leki, które działają na szlak przekazywania sygnału przez receptor BCR, lub hamujące BCL-2, więc mamy cały rozdział dotyczący leków opartych na mechanizmie które są skuteczne w przewlekłej białaczce limfocytowej. To całkowicie zrewolucjonizowało leczenie CLL. W końcu mamy też leki działające na dwa podtypy związane ze złym rokowaniem -17p i p53. Znów laboratorium wychodzi naprzeciw. Wiemy, że skuteczność leczenia tych pacjentów jest niska, ale mamy już leki celowane, które są skuteczne u tych chorych. W pewnym sensie nawet sprawa allogenicznego przeszczepu szpiku, który w dawnych czasach był niezbędny w tej grupie chorych, przy dostępności nowych leków jest obecnie postrzegany z całkowicie innej perspektywy. Laboratorium pełni fundamentalną rolę dla postępu klinicznego. Dla ostrych białaczek, dla ALL, wystarczy pomyśleć o minimalnej chorobie resztkowej, obecnie personalizujemy leczenie w zależności od MRD. ALL to typowy przykład. Nie podejmujemy się przeszczepu szpiku, zgodnie z protokołem, jeśli pacjent jest MRD negatywny, w badaniach molekularnych. Ogromny krok na przód. MRD wykorzystywana jest w CLL, jest nawet wykorzystywana w chłoniakach nieziarniczych. Jestem pewien, że jutro będziemy o tym rozmawiać, prawdopodobnie poruszymy ten temat. Nawet w szpiczaku zaczęliśmy rozważać MRD. Postęp zawsze zaczyna się w laboratorium. Poza tym, mówiliśmy o tym dziś, rozwija się także technologia. Mamy technologie pozwalające na znacznie lepszą ocenę komórek. Jeden z przykładów – fakt, że możemy zsekwencjonować genom. Egzom czy genom, to jest ogromna zmiana. Możemy znajdować nowe mutacje, które mogą stać się potencjalnie celem leczenia. To zmieniło całkowicie naszą sytuację. Dziś podałem przykład białaczki włochatokomórkowej, bardzo rzadkiej choroby. Dzięki wykonaniu sekwencjonowania egzomu udało się znaleźć mutację warunkującą chorobę. Jest to mutacja BRAF, która pojawia się praktycznie we wszystkich typowych przypadkach białaczki włochatokomórkowej. To bardzo ważne, staje się to nawet narzędziem diagnostycznym. Inhibitory BRAF okazały się skuteczne u pacjentów ze wznową. Znów, mamy lek oparty na mechanizmie powstawania choroby, który może, a nawet jest, skuteczny w leczeniu białaczki. Nie jest jeszcze zarejestrowany, ale pokazuje jaka jest koncepcja. To wszystko dokonało się w ciągu ostatnich 5 latach. Znalezienie mutacji, stworzenie testu diagnostycznego i włączenie tej wiedzy do badań klinicznych. To jest najważniejsza zmiana jaką obserwujemy. Możemy przenieść to na inne pola, wydaje mi się, że będzie to dłuższa historia. Przeciwciała monoklonalne stosuje się je teraz w ostrych białaczkach, chłoniaku Hodgkina, oczywiście także chłoniakach nieziarniczych i CLL. I to wszystko opiera się na biologii. Jeśli dochodzi do ekspresji danego antygenu, możemy znaleźć dla niego specyficzne przeciwciało. To nie tylko anty-CD20. To może być anty-CD22, to może być przeciwciało dwuspecyficzne. Dochodzimy do immunoterapii, z CAR-T, co jest bardzo technologicznym podejściem, które zaczyna odgrywać ważną rolę w klinice. Myślę, cóż mogę powiedzieć, zawsze mówię naszym młodym lekarzom, że odkrycia laboratoryjne napędzają leczenie w praktyce klinicznej. Aby optymalnie leczyć pacjentów potrzebujemy biologii, potrzebujemy laboratoriów na miejscu, w takim stopniu w jakim jest to możliwe. I ostatnia już sprawa, uważam, że potrzebujemy też badań prowadzonych we współpracy. Optymalne leczenie pacjentów wymaga współpracy z laboratoriami i badań wieloośrodkowych. Wiele lat temu założyliśmy grupy, których celem jest prowadzenie badań wieloośrodkowych we Włoszech, i mamy laboratoria, które są dedykowane tym celom. Wszystkie próbki pacjentów są analizowane centralnie. Dzięki temu możemy zapewnić taką samą cenę biologiczną, wszystkim pacjentom leczonym wg wszystkich protokołów. Założyliśmy także bank materiału biologicznego, który możemy wykorzystywać do wykonywania nowych badań. Moim zdaniem żyjemy w bardzo ważnym, bardzo ekscytującym okresie dla hematologii i oczywiście także dla pacjentów. Ostatni problem dotyczy tego, że wszystkie te osiągnięcia nie są dostępne dla wszystkich pacjentów. Problem ten jest bliski mojemu sercu. W EHA, i nie tyko, dużo podróżujemy. Świat jest ogromny. Jest grupa szczęściarzy – krajów, a może nawet pacjentów, a dla reszty świata leczenie nie jest dostępne. Oznacza to, że w zależności od tego, ile masz szczęścia, albo gdzie mieszkasz, możesz być leczony lepiej niż pacjenci z innej części świata. Bardzo trudno jest udostępnić badania laboratoryjne, i jest to bardzo drogie, nowe leki też są bardzo drogie. Istnieją więc problemy z dostępem do technologii i leków, oraz problemy związane ze zrównoważonym rozwojem. Wydaje mi się, że kolejnym wyzwaniem jest zaoferowanie wszystkich tych możliwości znacznie większej liczbie pacjentów, niż możemy to zrobić teraz.
Hematoonkologia.pl: Czy wkraczamy w okres terapii nowotworów układu chłonnego bez chemioterapii?
Prof. Robin Foa: Wydaje mi się, że mamy przykłady, że tak jest. Jak już wspomniałem ostra białaczka limfoblastyczna jest wspaniałym przykładem ostrej białaczki, która była jedną z białaczek – zabójców, gdzie możemy kontrolować chorobę, przynajmniej u dużej grupy pacjentów, bez chemioterapii systemowej. Mamy dowody na to, że w Filadelfia-dodatniej ALL wielu pacjentów żyje bez stosowania chemioterapii systemowej. Przewlekła białaczka szpikowa, nie jest to wprawdzie białaczka limfatyczna, w dawnych czasach jedyną opcją terapeutyczną był przeszczep szpiku. Dziś, w dobie inhibitorów kinazy tyrozynowej, nie wykonujemy już przeszczepów. A pacjenci żyją tak długo, jak populacja ogólna. Zdecydowanie zmierzamy w tym kierunku. Mamy wiele przykładów. Wydaje mi się, że będziemy odkrywać coraz więcej dających się kontrolować lekami zmian, a w przyszłości będziemy coraz rzadziej sięgać po chemioterapię.
Hematoonkologia.pl: Dziękuję bardzo.
Prof. Robin Foa: Przyjemność po mojej stronie, dziękuję.
