Od stycznia 2024 r. w programie lekowym leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej znalazł się inhibitor kinazy Brutona drugiej generacji: zanubrutynib. W jaki sposób może to zmienić rokowanie pacjentów?
Od około 10 lat w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej widać systematyczny postęp. To wręcz rewolucja, związana z wprowadzaniem terapii celowanych. Przyczyniły się do tego dwie grupy leków. Pierwsza to inhibitory kinazy Brutona – dokładnie 10 lat temu opublikowano wyniki badań i zarejestrowano ibrutynib: pierwszy inhibitor kinazy Brutona. Okazało się, że w przewlekłej białaczce limfocytowej można stosować terapię celowaną, która jest skuteczna. Drugą grupą leków są inhibitory BCL2, białka antyapoptycznego, którego ekspresja w komórkach białaczkowych jest większa niż w prawidłowych komórkach. Te dwie grupy leków diametralnie zmieniły rokowanie pacjentów, zwłaszcza z niekorzystnymi zmianami genetycznymi, takimi jak mutacja w genie TP53, delecja 17p oraz brak mutacji genu immunoglobulinowego (IGHV).
W ostatnich pięciu latach zarejestrowano dwa kolejne inhibitory kinazy Brutona: akalabrutynib i zanubrutynib. Nowe leki cechują się mniejszą toksycznością w stosunku do ibrutynibu. Wykazano bowiem wcześniej, że ibrutynib może powodować u pacjentów zaburzenia kardiologiczne, takie jak migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu serca, a także zwiększone ryzyko krwawień. Jest to związane z działaniem leku off target: ibrutynib hamuje nie tylko kinazę Brutona, ale też inne kinazy, które mają istotne znaczenie dla niektórych procesów fizjologicznych.
Pierwszym zarejestrowanym inhibitorem kinazy Brutona drugiej generacji był akalabrutynib. Badana kliniczne wykazały, że ma on taką samą skuteczność jak ibrutynib, jednak cechuje się mniejszą toksycznością: rzadziej wywołuje zaburzenia rytmu serca. W ostatnim czasie zarejestrowano drugi inhibitor nowej generacji – zanubrutynib.
Co wyróżnia ten lek spośród innych inhibitorów kinazy Brutona?
Zanubrytynib ma porównywalną aktywność w stosunku do kinazy Brutona, jak akalabrutynib i ibrutynib, porównywalną tolerancję do akalabrutynibu, a lepszą niż ibrutynib. Wywołuje mniej niż on kardiologicznych działań niepożądanych.
Z dwóch badań randomizowanych (ELEVATE RR oraz ALPINE), prowadzonych u chorych z przewlekłą białaczką limfocytową wcześniej leczonych, wiemy już, jaka jest różnica między akalabrutynibem a ibrutynibem (badanie ELEVATE RR) oraz zanubrutynibem i ibrutynibem (badanie ALPINE). Podstawowa różnica w tych dwóch badaniach dotyczy większej skuteczności zanubrytynibu w stosunku do ibrutynibu w badaniu ALPINE i takiej samej skuteczności akalabrutynibu jak ibrutynibu w badaniu ELEVATE RR. Tak więc okazało się, że inhibitory kinazy Brutona nowej generacji mogą być nie tylko lepiej tolerowane, ale też bardziej skuteczne. W badaniu ALPINE okazało się, że czas wolny do progresji choroby – potwierdzony po 3 latach obserwacji – jest dłuższy w przypadku pacjentów przyjmujących zanubrutynib niż ibrutynib.
Bardzo ważne były też wyniki badania SEQOIUA, prowadzonego u wcześniej nieleczonych chorych z przewlekłą białaczką limfocytową, czyli w pierwszej linii. W tym badaniu były cztery ramiona. Pacjenci w pierwszym ramieniu otrzymywali zanubrutynib; w drugim – bendamustynę z rytuksymabem (do tych ramion byli włączani pacjenci, którzy nie mają delecji 17p i mutacji TP53), czyli o lepszym rokowaniu. W trzecim ramieniu stosowano zanubrytynib u chorych z delecją 17p, mutacją TP53, a w czwartym pacjenci otrzymywali zanubrutynib z wenetoklaksem.
Najpierw opublikowano wyniki stosowania zanubrutynibu u pacjentów źle rokujących (z mutacją TP53 i delecją 17p), a w ostatnim czasie ukazało się w Lancet Oncology porównanie wyników stosowania (u pacjentów o lepszym rokowaniu, bez mutacji TP53 i delecji 17p) w pierwszej grupie – zanubrutynibu, a w drugiej: bendamustyny z rytuksymabem. Wyniki pacjentów z czwartego ramienia tego badania nie zostały jeszcze opublikowane.
Podsumowując wiedzę z tych badań, a także z obserwacji real life, wiemy już, że zanubrutynib to bardzo dobry, skuteczny lek, dobrze tolerowany, który przyczynia się do poprawy wyników leczenia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową.
Oznacza to, że zanubrutynib jest efektywny zarówno w pierwszej linii, jak u pacjentów wcześniej leczonych?
Tak, podobnie jak ibrutynib i akalabrutynib. Zanubrutynib ma bardzo podobną rejestrację do akalabrutynibu. Bardzo ważne jest to, że inhibitory nowej generacji są lepiej tolerowane i mają też większą skuteczność. Bardzo cieszymy się, że od 1 stycznia zanubrutynib jest dostępny bardzo szeroko w programie lekowym przewlekłej białaczki limfocytowej. Już wcześniej był on refundowany w makroglobulinemii Waldenstroma.
Czy nowe inhibitory kinazy Brutona są skierowane tylko przeciw kinazie Brutona i stąd ich lepsza tolerancja i mniej działań niepożądanych?
Niestety, nie ma całkowicie specyficznych inhibitorów kinazy Brutona, każdy z leków działa również w zakresie innych kinaz, jednak te dwa nowe leki wykazują się aktywnością w stosunku do mniejszej liczby innych kinaz, stąd ich lepsza tolerancja.
Zanubrutynib nie był bezpośrednio porównywany z akalabrutynibem, ale pośrednie badania z ibrutynibem mogą wskazywać na nieco większą skuteczność?
Było to widać w badaniach ALPINE i ELEVATE RR, u pacjentów już wcześniej leczonych. Nie są to jednak bezpośrednie porównania, dlatego nie mamy pewności, czy te różnice nie są spowodowane np. kryteriami włączenia i wyłączenia pacjentów do badań, które nieco się różniły.
Czy ma Pan własne doświadczenia z badań klinicznych stosowania zanubrutynibu w przewlekłej białaczce limfocytowej?
Mam doświadczenia ze stosowania wszystkich trzech inhibitorów kinazy Brutona i muszę powiedzieć, że to, o czym czytamy w publikacjach naukowych, sprawdza się w stosowaniu u naszych pacjentów. Chorzy bardzo dobrze tolerują zanubrutynib, mamy już obserwacje trzyletnie i dłuższe. Jestem przekonany, że mając dostęp do trzech inhibitorów kinazy Brutona, nasi pacjenci będą mogli być obecnie leczeni bardzo podobnie jak pacjenci w innych krajach europejskich czy USA. Im więcej dostępnych leków celowanych, tym lepiej możemy je dobierać do poszczególnych pacjentów.
Dla których pacjentów zanubrutynib jest szczególnie przeznaczony?
Zanubrutynib ma szerokie wskazania rejestracyjne, podobnie jak akalabrutynib. Jeśli chodzi o nowy program lekowy w Polsce, obowiązujący od stycznia 2024 roku, to zanubrutynib będzie można stosować u pacjentów w pierwszej linii, niezależnie od obecności czynników genetycznych wysokiego ryzyka (stwierdzonej obecności delecji 17p, mutacji TP53 lub niezmutowanego statusu genów IGHV). W przypadku leczenia w drugiej linii zanubrutynib ma szerokie wskazania refundacyjne, można go podać każdemu pacjentowi w leczeniu choroby nawrotowej.
Bardzo nas cieszy refundacja każdego nowego, skutecznego, dobrze tolerowanego preparatu, który możemy podać naszym chorym, zwiększając ich szansę na długie życie. Cieszymy się też z tak dużej dostępności do zanubrutynibu, dzięki temu będziemy mogli lepiej zindywidualizować leczenie i dostosować je do potrzeb poszczególnych pacjentów, w zależności od tego, czy byli wcześniej leczeni, czy mają choroby współistniejące oraz czynniki genetyczne gorszego rokowania.
