Imatynib - 20 lat później

Opracowany jako lek w latach 90. XX w. przez biochemika Nicholasa Lydona z firmy Novartis i onkologa Briana Drukera z Oregon Health and Science University, był pierwszym przedstawicielem grupy nowych leków opartych na głębokim rozumieniu biologii molekularnej w onkologii: inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI, tyrosine kinase inhibitor). Nowa cząsteczka, hamując aktywność kinazy tyrozynowej onkogenu c-abl, ustanowiła paradygmat celów molekularnych w raku. Imatinib Gleevec (USA) / Glivec (UE) zrewolucjonizował leczenie raka jako pierwsza terapia celowana, a jego sukces otworzył drzwi do opracowania terapii celowanych dla innych nowotworów.

Imatynib testowany był w badaniach klinicznych pod nazwą STI571 (signal transduction inhibitor 571)[1]. Badania nad tą cząsteczką trwały od 1993 r. W 1998 r. podjęto badania kliniczne[2]. Pod koniec badania fazy II natychmiast zdecydowano o rozpoczęciu otwartego, randomizowanego, wieloośrodkowego badania III fazy o nazwie IRIS International Randomized Study of Interferon and STI571, porównujące imatynib ze standardowym leczeniem nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej. Badanie to, przeprowadzone w 177 szpitalach i 16 krajach, od czerwca 2000 r do stycznia 2001 r., obejmowało 1106 pacjentów. Porównywano w nim imatynib z interferonem alfa + cytarabiną, w tamtym czasie najskuteczniejszą terapią dla nowo zdiagnozowanych pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu szpiku kostnego. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była progresja choroby, drugorzędowymi punktami końcowymi - wskaźniki pełnej odpowiedzi hematologicznej i dużej odpowiedzi cytogenetycznej oraz bezpieczeństwo i tolerancja. Już pierwsze rezultaty wskazywały na dużą skuteczność leku w terapii chorych na CML.

Odkrycie imatynibu zainicjowało badania jego skuteczności, wyjściowo o kilkuset chorych w wielu krajach Europy, także w Kanadzie, USA oraz w Australii i Nowej Zelandii, co zainicjowało współpracę międzynarodową na wszystkich kontynentach. Przyczyniło się to do obiektywizacji wyników leczenia i pozwoliło na szybkie wprowadzenie leku do użycia.

Władze USA jako pierwsze zatwierdziły go 10 maja 2001 r. pod nazwą handlową Gleevec do leczenia pacjentów z CML w zaawansowanym stadium. Dwadzieścia cztery godziny później dostawy już trwały w szpitalach i aptekach w całych Stanach Zjednoczonych. W grudniu 2002 r. na podstawie wyników badania IRIS zatwierdziła lek FDA do leczenia w 1. linii CML. Stał się lekiem pierwszego wyboru w leczeniu tej choroby.

Już w trakcie prób klinicznych zaobserwowano jednak oporność́ na imatynib: w 1. roku leczenia ok. 30% chorych nie uzyskało całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej, w czasie kolejnych 5 lat do nawrotu choroby doszło u dalszych 10% chorych, u większości chorych uzyskujących odpowiedź cytogenetyczną metodami biologii molekularnej wykrywano chorobę̨ resztkową, i nawet osiągniecie całkowitej odpowiedzi molekularnej nie oznaczało wyzdrowienia. U części chorych, którzy odstawili imatynib, dochodziło do nawrotu choroby. W 2004 r. rozpoczęto badania kliniczne nad TKI II generacji — dazatynibem, w 2005 r. nad nilotynibem, w 2008 r.  – nad ponatynibem: TKI III generacji zdolnym do hamowania rozwoju komórek z mutacją T315I, wywołującą oporność́ na stosowane dotychczas inhibitory. Leczenie za pomocą̨ allo-HSCT jest obecnie rekomendowane u chorych na CML w fazie akceleracji lub kryzy blastycznej, z wykrytą mutacją T315I oraz u chorych nieodpowiadających na terapię TKI stosowanymi w 2. rzucie leczenia. Zaleca się, aby rozważyć́ tę metodę̨ leczenia także u chorych z suboptymalną odpowiedzią̨ na leczenie inhibitorami II generacji stosowanymi w 2. rzucie terapii. Do grupy leków stosowanych na tym etapie dołączono jeszcze bosutynib. Obecnie długotrwałe leczenie TKI może doprowadzić́ do sytuacji, w której, mimo odstawienia tych leków, nie dochodzi do ponownego pojawienia się produktu genu BCR/ABL1.

Te 20 lat od rejestracji imatynibu to historia, która wplotła się w doświadczenia kliniczne także polskich hematologów i onkologów, wówczas będących świadkami jej narodzin. W rozmowach zaaranżowanych z okazji Konferencji 20-lecie leków celowanych w hematologii na temat imatynibu z pionierami hematologii i transplantacji komórek krwiotwórczych szpiku: Andrzejem Hellmannem, Wiesławem Jędrzejczakiem i Aleksandrem Skotnickim - z warstwy merytorycznej wyłania się wysoka ocena „przełomowości” wykorzystania celu molekularnego w tym leku, historia rozwoju terapii CML w Polsce, od interferonów począwszy, ale też historia osobistych przemyśleń, przeżyć i emocji tych wybitnych naukowców i lekarzy, związana z diametralną poprawą rokowania w CML. Rozpoznanie to bardzo często u młodych ludzi przestało być dramatycznie groźne.

Jak profesorowie zapamiętali dzień rejestracji imatynibu, co ten lek znaczył w ich praktyce klinicznej, z czym się kojarzy po latach?

Dla profesora Andrzeja Hellmanna Chronic myeloid leukemia CML zawsze była w centrum zainteresowań badawczych. Jako młody lekarz w ośrodku wiodącym w poszukiwaniach nowych możliwości terapeutycznych - Hammersmith Hospital w Londynie - nią właśnie się zajmował, potem śledził rozwój badań, dlatego przełom ten go nie zaskoczył. Rejestracja Glivecu – wspomina profesor - dotyczyła 2. linii leczenia po niepowodzeniu terapii interferonem, a już po dwóch latach lek, wykazując znaczną przewagę nad dotychczasowym standardem, został zarejestrowany w 1.linii leczenia w przebiegu CML. Równolegle z nim czy nieco wcześniej pewną formą terapii celowanej były przeciwciała monoklonalne stosowane w chłoniakach i w nowotworach limfoproliferacyjnych.  Po Glivecu do zasobów onkohematologów dołączyły dazatynib i nilotynib, potem bosutynib oraz ponatynib, który okazał się skuteczny w leczeniu chorych, u których dochodziło do mutacji powodujących oporność na imatynib. Także w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej pojawiły się leki celowane molekularnie ibrutynib i idelalisib. Profesor dodatkowo ceni leki z tej grupy za wygodną dla pacjentów formę doustną.

Profesor przytacza najnowszy przykład zmiany na lepsze skrajnie złego rokowania w mielofibrozie, jaką przyniosła identyfikacja mutacji somatycznych genu kinazy tyrozynowej JAK2 oraz genu kalretikuliny (CALR), obecnego u większości pacjentów bez mutacji JAK2, i powstanie dzięki temu odkryciu leku celowanego molekularnie (rejestracja marzec 2021) fedratynibu, stosowanego także w mielofibrozie wtórnej, a wcześniej ruksolitinibu.

Kolejne etapy rozwoju leków celowanych molekularnie w hematologii po roku 2010 profesor Hellmann dostrzega w 1) uznaniu CML za chorobę potencjalnie wyleczalną o czasie przeżycia niemal równym przewidywanemu populacyjnie czy genetycznie dla danej osoby, 2) w możliwości odstawienia leczenia (w korelacji z ilością transkryptu nowotworowego) bez ryzyka jej nawrotu, 3) poszukiwania badawcze nad zniesieniem oporności na imatynib zakończone poznaniem cząsteczki ABL, która zmienia allosteryczność cząsteczki kinazy, mającej zdolność wywoływania CML, dając szanse grupie chorych opornych na dotychczasowe leczenie.

Rok 2001 zapoczątkował – po 20 latach nadal kwitnącą - erę leków o celach molekularnych – konkluduje profesor Hellmann. W kontekście wielorakich i złożonych zagadnień badawczych, jakie postawiła przed medycyną obecna pandemia, widać, że nie wygrywamy wszystkich bitew. Natomiast zapanowanie, a nawet uczynienie z choroby nieuleczalnej uleczalną, w każdym razie przewlekłą i łagodną to przykład bitwy zwycięskiej – sądzi.

Profesor Wiesław Jędrzejczak już 10 lat przed rejestracją imatynibu, z pracy, która ukazała się w „Science” (jej pierwszymi autorami byli obecni profesorowie Cezary Szczylik[3] i Tomasz Skórski[4]) dowiedział się o możliwości zablokowania genu fuzyjnego BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej. Badacze wykorzystali do tego kawałki DNA, tzw. oligonukleotydy anty-sens o sekwencji komplementarnej, odwrotnej do sekwencji BCR-ABL. Był to pierwszy dowód na kliniczną przydatność hamowania drogi sygnałowej w komórce. Ta metoda nie przyniosła jeszcze wtedy efektów klinicznych, ponieważ bardzo duże cząsteczki wykorzystywane w ówczesnych doświadczeniach miały złe właściwości farmakologiczne. Skoro nie można było przypuścić ataku na poziomie kwasów nukleinowych, przypuszczono udany atak na białko – wspomina profesor.

Także inny epizod we wspomnieniach profesora poprzedzał wieść o rejestracji imatynibu 20 lat temu: wystąpienie światowej sławy lidera badań nad CML oraz przeszczepień komórek macierzystych komórek krwiotwórczych prof. Johna Goldmana na sympozjum w Krakowie. Zamiast spodziewanego wykładu o najnowszych światowych standardach HSCT w tej chorobie, profesor wbił gwóźdż do trumny swoich największych osiągnięć w tym zakresie. Rozwinął mianowicie kryptonim badania klinicznego z udziałem imatynibu – STI - jako Stop Transplantation Immediately, zgodnie z wnioskami badania IRIS przyznając pierwszeństwo w terapii CML lekowi celowanemu molekularnie, a nie procedurze przeszczepowej. W porównaniu ze skutecznością przeszczepienia szpiku (60-70 %, połowa z pozostałych umiera po zabiegu, druga połowa nie zostaje wyleczona) imatynib diametralnie zmienił sytuację chorych.

Rozwój terapii celowanych nabrał tempa – wspomina prof. Jędrzejczak. Zaczęto od znajdowania tysięcy celów ataków w komórkach oraz poszukiwania cząsteczek, które mogą mniej lub bardziej wybiórczo te cele hamować, ingerując w przekazywanie sygnału. Dziś toczą się badania kliniczne z udziałem tysięcy leków, a setki leków celowanych leczą niemal wszystkie nowotwory, także inne niż CML nowotwory krwi.

Profesor zasadniczo we wszystkich lekach w pewnym sensie dostrzega „celowość”. Również wprowadzone ze względu na ich działanie antyproliferacyjne cytostatyki znajdują cel ataku w komórce. Imatynib otworzył drogę do poszukiwania cząsteczek o innej budowie molekularnej (z najczęstszą bazą imidazolową) niż leki używane przed nim. Ideologia leków celowanych zaowocowała także powstaniem przeciwciał monoklonalnych, wytwarzanych jako narzędzie ataku na określone cząsteczki na powierzchni komórek nowotworowych. Są wykorzystywane jako leki działające bezpośrednio, ale też jako nośniki cząsteczek czynnych (np. cytostatyków), doprowadzanych do tych komórek. Komórki nowotworowe na atak reagują mutacją i wyselekcjonowaniem komórek opornych na dany lek, dlatego stworzono przełamujące oporność na imatynib TKI 2. generacji. Aktualnie już pięć leków celowanych jest  refundowanych w CML, a do lecznictwa wprowadzane są kolejne. Natomiast gdy czasem białaczce udaje się pokonać wszystkie tworzone bariery leków celowanych, pozostaje HSCT. Jednak liczba tych procedur wynosi tylko ok. 10% dawniej wykonywanych w tym rozpoznaniu.

Postać doustna imatynibu i generacji jego następców – ta jedna tabletka dziennie umożliwiająca pacjentowi normalne funkcjonowanie - jest zdaniem profesora idealnym przełożeniem badań molekularnych na efekt kliniczny: „normalna” długość życia, „normalna” jakość życia, a nawet – w u pewnych pacjentów – remisja, która dla jej podtrzymania nie potrzebuje leków (remisja wolna od leczenia).

Poświęcenie imatynibowi okładki „Time' a” było zdaniem profesora zasłużone. Lek przyniósł przełom w medycynie, a im więcej czasu upływa od tego osiągnięcia, tym lepiej widać jak bardzo to nowe myślenie o mechanizmie działania leku zmieniło farmakoterapię. Rewolucja przeszła nie tylko przez sale chorych z CML, ale też z przewlekłą białaczką limfocytową, z ostrymi białaczkami i wieloma nowotworami niehematologicznymi.

Profesor poruszył też kwestię systemową - w chwili pojawienia się na świecie imatynibu był bowiem konsultantem krajowym ds. hematologii. Do dziś pamięta związane z tym przeżycie – jak przekonać władze do refundacji leku oraz dylemat etyczny w wypadku napotkanych ograniczeń w udostępnianiu go polskim chorym (ilustrowany dramatycznym wyborem optymalnej terapii podanej – jako pacjentom – sobie i swojemu synowi). Szczęśliwie refundacja uczyniła lek dostępnym dla wszystkich potrzebujących go chorych.

Zwiększanie kosztów systemu ochrony zdrowia przez innowacyjne terapie profesor ma za oczywisty powód oporu przed nimi państwowego decydenta/płatnika. Ale zawsze po tej drugiej stronie jest życie, które dzięki nim jest znacznie dłuższe i bardziej efektywne. Pacjenci, których życie zależy od jednej tabletki dziennie, mogą pracować i dokładać się do budżetu, z którego ta tabletka jest finansowana, a to zasadniczo zmienia faktyczne warunki decyzji refundacyjnej – sądzi profesor Jędrzejczak.

Profesor Aleksander Skotnicki - naoczny świadek powstania nowych możliwości terapeutycznych w hematologii i onkologii - pamięta, jak w trakcie pracy w klinice w latach siedemdziesiątych XX w. na ostrą białaczkę szpikową, już w chwili rozpoznania będącą rozsianym procesem nowotworowym, niedającym się usunąć ani chirurgicznie ani lokalnym napromieniowaniem, jedynie chemioterapią, umierało dziennie 2-3 pacjentów. Również chorzy z CML, najczęściej w wieku 20 - 40 lat, po 3-4 latach chorowania osierocali swoje dzieci, gdy choroba nieuchronnie przechodziła z fazy przewlekłej do akceleracji i fazy blastycznej.

Z perspektywy lat prof. Skotnicki genezę swojej drogi w hematologii sytuuje w 1974 r., gdy na stypendium w Londynie w Imperial Cancer Research Fund, po pół roku pracy laboratoryjnej przy badaniu właściwości limfocytów przewlekłej białaczki limfocytowej zapragnął zobaczyć prawdziwą klinikę onkohematologii.  Ułatwił mu to szef dr Alasdair Thomson, anonsując do Hammersmith Hospital. Tamże powitał go największy ówczesny autorytet w zakresie CML prof. John Goldman. W „kosmicznym” stroju, młody lekarz z Krakowa, widział w sterylnym ośrodku przeszczepowym słynnego lekarza i naukowca przy procedurze przeszczepiania szpiku. Zrodzone wtedy pragnienie młodego idealisty odtworzenia londyńskich możliwości ratowania umierających młodych ludzi towarzyszyło mu przez kolejne 20 lat. W końcu w 1997 r. udało się w 150-letnim budynku przy ul. Kopernika 17 w Krakowie stworzyć infrastrukturę ośrodka przeszczepowego. W 1999 r. przeprowadzono pierwszy udany alloprzeszczep szpiku u chorej z przewlekłą białaczką szpikową. Żyje do dziś i przewodniczy Stowarzyszeniu Osób po Przeszczepie Szpiku. 

Cała polska hematologia szła tą drogą, wdrażając osiągnięcia światowej medycyny w klinikach. Wielu hematologów z pokolenia prof. Aleksandra Skotnickiego, z inspiracji nauki i pionierskich klinicznych doświadczeń świata, tworzyło, pokonując ówczesne trudności, ośrodki diagnozowania i nowoczesnego leczenia aplastycznych i proliferacyjnych chorób szpiku kostnego.

Przewlekła białaczka szpikowa kojarzy się profesorowi Skotnickiemu z jego dawnym szefem, prof. Julianem Aleksandrowiczem, który już w 1958 r. zdecydował się na syngeniczny przeszczep szpiku u chorej z zaawansowaną CML od bliźniaczej siostry. Zaobserwowaną poprawę, chociaż przejściową, określił jako mieloterapię. Dziś wiemy, że w przeszczepionym szpiku były również limfocyty T, które dały reakcję przeszczep przeciwko białaczce (Graft - versus Leukemia effect, GvL). 

Krakowskie doświadczenia nastąpiły w rok po dokonaniu dr. Donalda Thomasa, który w Stanach Zjednoczonych podjął próbę przeszczepiania szpiku, uprzednio poddając pacjentowi subletalną dawkę napromieniowania.

Leczenie CML – wspomina prof. Skotnicki - zaczęło się w 1952 r. od busulfanu, hydroksymocznika (lata osiemdziesiąte XX w.), a wreszcie interferonu. Ten ostatni zastosowali lekarze w jego krakowskiej klinice w 1988 r., najpierw w białaczce włochatokomórkowej, następnie w CML. Interferon dał szansę uzyskania remisji cytogenetycznej u ok. 30% chorych (eradykacja klonu nowotworowego Filadelfia +) i wydłużenia czasu przeżycia. Ta pierwsza poprawa losu u części chorych poprzedziła szansę na całkowite wyleczenie chorych z CML dzięki transplantacji szpiku od zgodnego dawcy. Obarczona była jednak ryzykiem niepowodzenia (w ok. 20-30%) z powodu reakcji GvHD lub nawrotu choroby (to jakby 10 młodym ludziom z CML lekarz oznajmił: u dwóch lub trzech z was terapia ta nie będzie skuteczna).

Dopiero 20 lat temu era inhibitorów kinazy terozynowej (TKI) przyniosła o wiele większą skuteczność terapii, a zarazem polepszenie komfortu życia pacjenta: egzystowanie z chorobą bez hospitalizacji, na jednej tabletce dziennie, a w wielu wypadkach z możliwością odstawienia leku po latach bez nawrotu choroby.

Dla profesora początek terapii celowanej w końcu XX w. jest dodatkowo pamiętny przez pewne wydarzenie. W 1998 r. odebrał telefon od dr. Bryana Druckera z Oregon University w USA, jednego z twórców imatynibu (Glivecu). Konsultował on sytuację pacjentki pochodzącej z Polski, z rejonu Krakowa, ze zdiagnozowaną CML. Rozpoczął u niej terapię imatynibem z dobrym skutkiem, a ponieważ wracała ona do kraju, chciał wiedzieć, czy polski kolega – ówczesny kierownik kliniki krakowskiej hematologii - mógłby się podjąć dalszego leczenia. Profesor Skotnicki na to przystał i wkrótce, na kongresie American Society of Hematology w San Diego, Bryan Drucker wręczył mu tabletki imatynibu. Przewiózł je do Polski, odszukał pacjentkę, by w kraju kontynuowała terapię.

Równocześnie zdecydował się na próbę oceny, czy imatynib u zdrowej osoby wpłynie na liczbę leukocytów i płytek. Zażywał lek przez miesiąc, co nie spowodowało u niego spadku liczby obu linii komórkowych. Jedynie kolejne badanie szpiku kostnego wykazało nieco zmniejszoną klonogenność (tworzenie kolonii szpikowych in vitro), co mogło sugerować, że imatynib wpływa również na inne kinazy tyrozynowe niż ta charakterystyczna dla CML. Natomiast u chorych z CML imatynib wywoływał obniżenie podwyższonych wartości tak leukocytów, jak i płytek.

Profesor podkreśla, że to w hematologii zrodziła się idea immunoterapii, oparta na założeniu, że układ immunologiczny może zwalczyć chorobę nowotworową nawet w stadium zaawansowania czy oporną na inne formy leczenia. Przetaczanie limfocytów T dawcy (donor lymphocyte infusion, DLI), stosowane w celu leczenia potransplantacyjnej choroby resztkowej lub nawrotu choroby, pozwala uzyskać pełną remisję. Era immunoterapii, wyróżniona Nagrodą Nobla przed trzema laty (przeciwciała anty-PD-1 odblokowujące układ immunologiczny, w tym limfocyty T), zaczęła się od przewlekłej białaczki szpikowej.

Można więc powiedzieć, że hematolodzy przetarli szlaki także w leczeniu innych chorób nowotworowych. Ponadto CML stała się siłą napędową rozwoju diagnostyki. Terapia celowana imatynibem, wymagając kontroli jej efektów na poziomie jednej komórki na milion badanych, przyspieszyła bowiem rozwój metod biologii molekularnej i nowoczesnej cytogenetyki. Również na poddaszu krakowskiej kliniki, w stuletnim królestwie gołębi i kurzu powstały nowoczesne laboratoria do diagnostyki i monitorowania skuteczności leczenia.

W rozwoju nauki nadajemy znaczenie historycznym „klamrom” spinającym pewne idee czy wydarzenia. Taki status miała dla profesora wizyta prof. Johna Goldmana w 2000 r. w Krakowie z okazji 50-lecia kliniki. Dla krakowskich lekarzy był to zaszczyt, a dla niego zapewne satysfakcja z pracy polskich kolegów, którzy kiedyś u niego w Londynie nabierali doświadczenia, a teraz w Polsce pracują, diagnozują i leczą chorych na wysokim poziomie, w pewnej mierze będąc kontynuatorami jego idei. Zawitał też do Krakowa prof. Donald Thomas, laureat Nagrody Nobla z 1990 r. za koncepcję przeszczepów szpiku. Z sympatią i podziwem oglądał starodawną elegancję i funkcjonalną nowoczesność naszego ośrodka. Jako honorowemu członkowi PTHiT prof. Wiesław Jędrzejczak wręczył mu w prezencie polską szablę. Po latach, podczas stażu we Fred Huthinson Cancer Center w Seatle, prof. Skotnicki, będąc w domu Thomasa na kolacji, zobaczył na ścianie salonu ten symboliczny, widać dla niego cenny, znak obecności polskiej hematologii. Podobną szablę on sam otrzymał w 2015 r., wraz z honorowym członkostwem PTHiT, z rąk prof. Tadeusza Robaka na Krajowym Zjeździe Polskich Hematologów w szczecińskiej Filharmonii i teraz wisi ona w jego krakowskim mieszkaniu…

Dziś już nie trzeba chorych z rozpoznaniem CML poddawać alloprzeszczepowi, pozostaje on alternatywą w sytuacji oporności na TKI pierwszej lub kolejnej generacji. Pacjent z CML, zażywając jedną tabletkę dziennie imatynibu, nie jest hospitalizowany, nie jest poddawany megachemioterapii z jej możliwymi powikłaniami, nie przechodzi fazy aplazji szpiku, nie jest narażony na infekcje i skazę krwotoczną, na groźną reakcję GvHD.  I to jest wielki sukces światowej nauki, dający lekarzom onkohematologom ogromną satysfakcję w tej trudnej dziedzinie medycyny praktycznej – sądzi prof. Aleksander Skotnicki. I dodaje, że jego osobista  satysfakcja jest tym większa, że jego asystent dr Tomasz Sacha stał się jednym z liderów badań nad CML w Europie, a obecnie, już jako profesor, zastąpił go w Katedrze i Klinice Hematologii w Krakowie.

Jako naoczny świadek powstawania nowych możliwości terapeutycznych w hematologii i onkologii – opowiada prof. Aleksander Skotnicki - pamiętam jak w trakcie dyżuru w klinice na ostrą białaczkę szpikową czasem umierało 2- 3 pacjentów. Już w chwili rozpoznania jest rozsianym procesem nowotworowym, zastosować się nie da ani chirurgia, ani lokalne napromieniowanie, tylko chemioterapia. Podczas studiów z powodu CML straciłem kilku dwudziestoparoletnich kolegów z koła naukowego. Niektórzy z niech po 3-4 latach chorowania osierocali małe dzieci, gdy CML nieuchronnie przechodziła w fazę akceleracji/blastyczną.

Dwa lata po studiach w 1984 r. na stypendium w Londynie, po pół roku pracy laboratoryjnej przy badaniu właściwości przewlekłej białaczki limfocytowej, zapragnąłem zobaczyć prawdziwą klinikę onkohematologii. Ułatwił mi to mój szef prof. Thompson, protegując do Hammesmithe Hospital, gdzie miło powitał mnie, nie mniej nie więcej, tylko jeden z twórców i największy autorytet w zakresie CML prof. John Goldman. W „kosmicznym” stroju, ja - młody lekarz z Krakowa – widziałem w ośrodku przeszczepowym słynnego profesora przy procedurze przeszczepiania szpiku. Zrodzone wtedy pragnienie młodego idealisty odtworzenia londyńskich możliwości ratowania umierających młodych ludzi towarzyszyło mi przez 20 lat. W 150-letnim budynku wcieliłem je w nowoczesną infrastrukturę krakowskiego ośrodka przeszczepowego, w pierwszy udany allo-HSCT we wskazaniu przewlekłej białaczki szpikowej. 

Cała hematologia szła tą drogą, wdrażając osiągnięcia światowej medycyny w polskich klinikach. Większość hematologów z mojego pokolenia, z inspiracji nauki i pionierskich klinicznych doświadczeń świata, tworzyła, angażując przy tym ogrom energii przy pokonywaniu oporu materii, nowe ośrodki przeszczepowe i możliwości leczenia farmakologicznego.

Przewlekła białaczka szpikowa kojarzy mi się z moim szefem prof. Aleksandrowiczem, który już w 1958 r., w rok po odkryciu noblisty prof. Donalda Thomasa (podjął próbę przeszczepienia szpiku, uprzednio poddając pacjenta napromieniowaniu subletalną dawką irradiacji), zdecydował się na (syngeniczny) allo-przeszczep między bliźniaczkami, zakładając zgodność tkankową ze względu na wspólne geny. Było to w (później „mojej”) krakowskiej klinice, w kongenialnej atmosferze jednego z pierwszych przeszczepów szpiku na świecie.

Leczenie CML zaczęło się od busulfanu, interferonu (nasza klinika już w 1958 r. stosowała interferon, najpierw w białaczce włochatokomórkowej), dających pierwsze szanse uzyskania remisji cytogenetycznej - eradykacji klonu nowotworowego Filadelpfia + i wydłużenia czasu przeżycia. Ta pierwsza poprawa losu u ok. 30% tych chorych poprzedziła szansę na wyleczenie dzięki allo-HSCT od zgodnego dawcy, obarczoną jednak wielkim ryzykiem niepowodzenia (20-30%). To tak, jakby 10 młodych ludzi z CML mających allo-dawcę, usłyszało: Sorry to say, ale dwóch lub trzech z was tego nie przeżyje. 20 lat temu era inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) przyniosła o wiele większą skuteczność terapii, a zarazem polepszenie komfortu pacjenta: egzystowanie z chorobą, ale bez hospitalizacji, na jednej tabletce dziennie, a w wielu wypadkach, po latach - bez leczenia i bez ryzyka wznowy.

Dla mnie początek ery terapii celowanej w końcu XX w. jest dodatkowo pamiętny przez pewne wydarzenie. Byłem już wtedy kierownikiem Kliniki Hematologii, gdy 1998 r. zadzwonił do mnie Bryan Drucker z Oregon University (znaliśmy się osobiście), jeden z twórców imatynibu/Glivecu, by skonsultować sytuację swojej pacjentki, z pochodzenia Polki, którą leczył na CML. Zachorowała podczas odwiedzin u rodziny, nomen omen w rejonie Krakowa. Terapia imatynibem odniosła skutek, ale pacjentka wracała do Polski. Profesor chciał wiedzieć, czy mógłbym się podjąć dalszego leczenia. Przystałem na to i wkrótce na odbywającym się wkrótce w San Diego światowym zjeździe American Society of Hematology Bryan Drucker wręczył mi tabletki imatynibu. Przewiozłem je do Polski, odszukałem pacjentkę, by w kraju  kontynuowała terapię.

Dziś, po tych 20 latach, żyją jeszcze pacjenci leczeni busulfanem, hydroksymocznikiem, interferonem. Jedną z moich pacjentek - mamę rocznej wówczas córeczki, dziś dorosłej naukowczyni – leczyłem imatynibem, po 15 latach zdecydowałem o jego odstawieniu, według kryteriów molekularnych znalazła się w grupie osób wyleczonych.

To w hematologii zrodziła się idea immunoterapii, oparta na założeniu, że układ immunologiczny może zwalczyć chorobę nowotworową nawet w stadium zaawansowania czy oporną na inne formy leczenia. Przetaczanie dojrzałych limfocytów T dawcy (DLI – Donor Lymphocyte Infusion), stosowane w celu zapobiegania lub leczenia potransplantacyjnej choroby resztkowej lub nawrotu choroby, pozwala uzyskać pełną remisję (limfocyt T obecny w materiale przeszczepowym rozpoznaje i likwiduje komórki nowotworowe). Era immunoterapii, wyróżniona Nagrodą Nobla przed trzema laty, zaczęła się od przewlekłej białaczki szpikowej, dlatego hematolodzy i onkolodzy mają poczucie, że przetarli szlaki także innym chorobom nowotworowym. A wszystko wcześniej zaczęło się od CML i od interferonu, który nie będąc cytostatykiem, powodował u wielu chorych ustąpienie objawów choroby.

CML, imatynib, terapia celowana, choroba resztkowa wymagająca kontroli efektów leczenia na poziomie jednomilionowej populacji komórek, napędziły rozwój metod biologii molekularnej i nowoczesnej cytogenetyki. CML była Driving Hours – siłą napędową rozwoju diagnostyki. Na poddaszu krakowskiej Kliniki, w królestwie gołębi i kurzu, stworzyliśmy nowoczesne laboratorium biologii molekularnej i cytogenetyki służące diagnostyce i monitorowaniu skuteczności leczenia. Nieskromna ambicja kazała nam zdefiniować wyleczenie jako obecność zaledwie jednej na jeden milion komórek białaczkowych jako znak końca choroby i ryzyka jej nawrotu.

W rozwoju nauki nadajemy znaczenie historycznym „klamrom” spinającym pewne idee czy wydarzenia. Do nich - w mojej rocznicowej opowieści o pierwszym leku celowanym - należy wizyta prof. Johna Goldmana w 2000 r. w Krakowie z okazji 50-lecia naszej Kliniki. Dla nas był to honor, a dla niego zapewne satysfakcja z pracy kolegów, którzy pracują, leczą i diagnozują chorych na wysokim poziomie, w pewnej mierze będąc kontynuatorami jego idei.

Zawitał też do Krakowa Donald Thomas - laureat Nagrody Nobla z 1990 r. za koncepcję przeszczepu szpiku - w pewnym sensie patron naszej kliniki przeszczepowej. Z dużą sympatią oglądał 4-metrowe ściany pomieszczeń, starodawną elegancję i funkcjonalną nowoczesność wykończenia, wspaniały ogród za oknem. Jako honorowego członka PTHiT obdarowaliśmy go polską szablą. Po latach, podczas krótkiego stażu w Stanach Zjednoczonych w Seattle na zachodnim wybrzeżu, w jego domu na kolacji, zobaczyłem na ścianie salonu ten symboliczny, widać dla niego cenny, znak obecności polskiej hematologii.

Dziś już nie musimy chorych z rozpoznaniem CML poddawać allo-przeszczepowi, pozostaje on ostatnią deską ratunku w sytuacji oporności nie do przełamania kolejnymi generacjami TKI. Choć sam procedurę allo-HSCT stwarzałem w Krakowie, to będąc człowiekiem krytycznym, wiem, że imatynib niesie znacznie mniejsze od niej ryzyko ciężkich powikłań. Pacjent nie jest już statystycznie jednym z dwóch lub trzech na dziesięciu mających allo-dawcę i poddanych tej procedurze, który nie przeżyje choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvL).  Tę reakcję odkrył już w 1958 r. prof. Aleksandrowicz, obserwując chorą po przeszczepieniu, które nazywał mieloterapią. Dzisiaj wiemy, że w przeszczepionym szpiku były również limfocyty T, które dały reakcję przeszczep-przeciw-białaczce (graft-versus-leukemia effect, GvL). Nasi wspaniali poprzednicy dostrzegli w tym szanse, podejmowali próby. My działamy w lepszych warunkach, mamy możliwości. Jednak cel pozostaje niezmienny – ratunek pacjentom zagrożonym chorobami onkohematologicznymi. I to cieszy szczególnie wśród powodów dzisiejszego świętowania.

Fot. psd created by user17882893 - www.freepik.com