Leki małocząsteczkowe w terapii PBL
W ciągu kilku ostatnich lat zarejestrowane zostały w terapii przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) nowe leki o zupełnie innym mechanizmie działania, niż stosowana wcześniej chemioterapia lub immunochemioterapia (chemioterapia w skojarzeniu z przeciwciałami monoklonalnymi). Są to tzw. leki małocząsteczkowe, hamujące szlaki prowadzące do rozwoju choroby. Są one szczególnie wartościowe w przypadku pacjentów z nawrotem choroby lub z opornością na stosowane wcześniej schematy leczenia. Mowa także o chorych z mutacją TP53 lub delecją 17p, u których chemio- i immunochemioterapia są nieskuteczne. Istotne jest także, że nowe leki są lepiej tolerowane przez pacjentów – ma to szczególne znaczenie w przypadku osób starszych, z chorobami współistniejącymi.
Trzy ostatnio zarejestrowane doustne specyfiki innowacyjne to: ibrutynib (inhibitor kinazy Brutona), idelalizyb (inhibitor kinazy 3 fosfatydyloinozytolu) oraz wenetoklaks (antagonista białka antyapoptotycznego BCL-2). Ich stosowanie odmieniło, w opinii ekspertów standard leczenia chorych „wysokiego ryzyka” genetycznego oraz chorych w nawrocie choroby.
Wenetoklaks
Venclyxto wskazywany jest, jako opcja preferowana do leczenia pacjentów po niepowodzeniu terapii BCRi oraz leczenia pacjentów, u których nieodpowiednie jest leczenie BCRi przez aktualne wytyczne praktyki klinicznej (ESMO 2017). Lek jest odpowiedzią w konkretnej, wąskiej grupie pacjentów – są to chorzy, u których terapia ibrutynibem jest nieskuteczna. Rokowanie tych chorych jest wyjątkowo dramatyczne – wg polskich danych mediana przeżycia wynosi zaledwie 1,8 miesiąca. W Polsce od roku 2015 prowadzony jest program wczesnej dostępności do leku ibrutynib, jednak dla pacjentów, u których nie można już kontynuować tej terapii nie ma obecnie żadnej opcji terapeutycznej. Wenetoklaks posiada status terapii przełomowej (breakthrough therapy) nadany przez FDA w kwietniu 2015 roku we wskazaniu obejmującym przewlekłą białaczkę limfocytową z obecnością del17p po niepowodzeniu co najmniej jednej linii leczenia. Co oznacza, że terapia objęta tym statusem może charakteryzować się znacznymi korzyściami terapeutycznymi w stosunku do istniejących opcji terapeutycznych dla pacjentów z poważnymi lub zagrażającymi życiu stanami klinicznymi.
Wenetoklaks refundowany jest obecnie w 17 krajach Europy: Niemcy, Francja, Wielka Brytania, Włochy, Dania, Holandia, Norwegia, Austria, Grecja, Belgia, Węgry, Czechy, Słowacja, Bułgaria, Chorwacja, Słowenia, Luksemburg.
A jak jest w Polsce?
O potrzebach medycznych, sytuacji chorych na PBL w Polsce oraz miejscu wenetoklaksu w leczeniu wypowiedzieli się:
- Prof. dr hab. n. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak – konsultant krajowy, kierownik Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM w Warszawie,
- Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak – kierownik Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi i Wojewódzkiego Szpitalu Specjalistycznego im. M. Kopernika w Łodzi,
- Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos – kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie i lekarz kierujący Oddziałem Hematologicznym Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej.
Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos wskazuje, że w 2018 roku w Polsce jest ok. 16000 chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL) – choroba nie wymaga leczenie u około 1/3, u pozostałych leczenie jest wdrażane albo w momencie rozpoznania albo w przypadku aktywności choroby. Standardem leczenia w Polsce w pierwszej linii jest immunochemioterapia, której intensywność zależy od wieku, stanu ogólnego oraz istnienia chorób towarzyszących. Jest to postępowanie zgodne z międzynarodowymi zaleceniami, choć w ostatnich latach dla osób mających złe rokowanie określone obecnością delecji 17p lub/i mutacji TP53 – coraz częściej zaczyna się leczenie nowymi doustnymi lekami z grupy inhibitorów przekaźnictwa przez receptor komórki B (ibrutynibem lub idelalyzibem) już pierwszej linii leczenia ze względu na mniejszą skuteczność leczenia tej grupy chorych immunochemioterapią. W Polsce funkcjonuje program lekowy dla chorych niekwalifikujących się do intensywnej immunochemioterapii z nowym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, obinutuzumabem, który wykazuje większą skuteczność niż klasyczne przeciwciało rytuksymab. Zatem podsumowując potrzeby chorych w pierwszej linii leczenia wydają się być one zaspokojone. Prof. Giannopoulos informuje, że w sytuacji nawrotu choroby należy rozważyć ponowne leczenie immunochemioterpią, jeśli było ono skuteczne i nawrót nastąpił po 24-36 miesiącach od poprzedniego leczenia; natomiast jeśli nawrót nastąpił wcześniej lub w trakcie leczenia pierwszej linii należy zmienić leczenie. Hematoonkolog dodaje, że w standardach międzynarodowych w takiej sytuacji stosuje się nowe leki takie, jak: ibrutynib lub idelalizyb oraz wenetoklaks; ostatni należy do nowej klasy leków – antagonistów białek przeciwapoptotycznych, czyli odblokowuje mechanizmy apoptozy prowadząc do śmierci komórki nowotworowej. W Polsce sytuacja w tym roku znacznie się poprawiła. Pierwsze ośrodki są właśnie kontraktowane w ramach nowego programu lekowego z ibrutynibem w leczeniu nawrotu PBL. Prof. Giannopoulos przyznaje, że co prawda, jest to grupa chorych ograniczona do tych z obecnością delecji 17p lub/i mutacji TP53, ale są to chorzy najbardziej potrzebujący i dostrzeżenie tych właśnie pacjentów powoduje pojawienia się pytania – co dalej? Badania pokazujące ogromną skuteczność ibrutynibu dla osób z delecją 17p i mutacją TP53 wykazują też jednocześnie, że choroba może nawrócić. Lekarz co prawda przyznaje, że nawroty nie są częste i nieporównywalna jest skuteczność tego leczenia do immunochemioterpii, jednak dla tych chorych konieczna jest możliwość dalszego leczenia. Zdaniem prof. Giannopoulosa lekiem, który jest skuteczny w tej właśnie grupie chorych jest wenetoklaks, który jest obecnie w procesie negocjacji –
„W mojej ocenie jest to ważny lek dla grupy chorych źle rokujących. Wprowadzenie wenetoklaksu do leczenia w ramach programu lekowego dotyczyłoby w pierwszym roku obowiązywania tylko kilku-kilkunastu chorych, ale takich chorych, dla których nie będziemy mieli żadnej innej opcji – u nich choroba przebiega zdecydowanie szybciej i agresywniej. Co ważne, to agencje regulacyjne wskazały na konieczność poszukiwania skutecznego leczenia dla chorych mających progresję w trakcie leczenia inhibitorami przekaźnictwa przez receptor komórki B. Także ta grupa chorych stanowi obecnie niezaspokojoną potrzebę medyczną w odniesieniu do PBL. Odnosząc się do pozostałej populacji chorych nawrotowych należy również wskazać grupę chorych, którzy mają szybki nawrót lub są oporni na leczenie, ale nie mają del17p- lub/i mutacji TP53. Tacy chorzy również wymagają zmiany leczenia i skorzystaliby z dostępności do leczenia inhibitorami przekaźnictwa przez receptor komórki B lub wenetoklaksem. Miałem możliwość leczenia zarówno chorych z del17p, jak również chorych nawrotowych i opornych – mam więc bardzo pozytywne doświadczenie kliniczne. W przypadkach chorych opornych po wielu liniach leczenia udawało się uzyskiwać remisję choroby.”
Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak eksplikuje:
„Dwa leki: ibrutynib i idelalizyb, działają na przewodzenie sygnału z receptora B do jądra – dwie kinazy mają tu szczególne znaczenie: tyrozynowa Brutona i 3-kinaza fosfatydyloinozytolu; w stosunku do tych dwóch kinaz zsyntetyzowano cząsteczki, które hamują te kinazy – przerywają ciągłość przekazywania sygnałów i w konsekwencji śmierć komórki. Wspomniane dwa leki działają też na podścielisko – uwalniają limfocyty z węzłów, szpiku kostnego i innych tkanek do krwi obwodowej.”
Profesor podkreśla, że ibrutynib i idelalizyb były pierwszymi, które przełamały oporność niektórych grup rokowniczych chorych na PBL, w szczególności pacjentów z mutacją TP53 lub delecją 17p. :
„Możemy podać ibrutynib albo idelalizyb pacjentom, którzy nie zareagowali na wcześniej stosowaną chemio- i immunochemioterapię. Natomiast wenetoklaks ma inny mechanizm działania – indukuje apoptozę. Zahamowanie apoptozy wydłuża czas przeżycia komórki białaczkowej. W komórkach białaczkowych występuje zaburzenie równowagi między białkami proapoptotycznymi i antyapoptotycznymi. Najsilniej wyrażonym białkiem antyapoptotycznym w PBL jest białko Bcl-2, mające zdolność wiązania szeregu białek proapoptotycznych. Wydedukowano więc, że zablokowanie białka Bcl-2 (którego jest nadekspresja w PBL) powinno doprowadzić do śmierci komórki białaczkowej. I to się potwierdziło!”
Różnice pomiędzy ibrutynibem i idelalizybem, a wenetoklaksem
Wenetoklaks jest sukcesem badaczy australijskich pracujących pod kierunkiem prof. Robertsa i prof. Seymoura. Lek został zarejestrowany w większości krajów europejskich, przez EMA [red. ang. European Medicines Agnecy – Europejska Agencja Leków] i FDA [red. ang. Food and Drug Administration – Agencja Żywności i Leków]. W USA i krajach Europy Zachodniej refundację wenetoklaksu przyjęto dla chorych, którzy nie mogą być leczeni ibrutynibem i idelalizybem (z różnych powodów: oporności, toksyczności). Prof. T. Robak oznajmia, że w Polsce aktualnie jesteśmy na etapie przygotowywania programu terapeutycznego też dla takich wskazań: oporność, lub funkcjonowanie toksyczność na ibrutynib.
„Warto powiedzieć o różnicach, jakie są między tymi lekami (ibrutynibem i idelalizybem), a wenetoklaksem. Wenetoklaks działa dużo szybciej i ekspansywniej częściej indukując całkowitą odpowiedź niż ibrutynib i idelalizyb. Leki te mają również istotne działanie przeciwbiałaczkowe, poprawiają stan kliniczny chorych, poprawiają parametry hematologiczne jednak powodują przejściową limfocytozę i u większości chorych uzyskuje się tylko częściową remisję.”
Hematoonkolog podkreśla, że inaczej jest z wenetoklaksem, który działa dużo szybciej i odpowiedź jest głębsza. Z takiego działania wynikało główne powikłanie wenetoklaksu, które zaobserwowano w pierwszej fazie badań, a mianowicie zespół lizy guza [red. TLS – ang. Tumor Lysis Syndrome]. Lekarz wyjaśnia:
„W zespole tym dochodzi do masowego rozpadu komórek nowotworowych oraz uwolnienia kwasów nukleinowych i ich metabolitu – kwasu moczowego. W konsekwencji może dojść do niewydolności nerek, a nawet zgonu. To skłoniło badaczy do zmiany sposobu dawkowania leku – terapię należy zaczynać od niewielkich dawek wenetoklaksu, aby zapobiec wystąpieniu TLS. Zaczynamy od 20 mg, a następnie – co tydzień dawkę zwiększa się, dochodząc (po pięciu tygodniach) do 400 mg – dawki ostatecznej.”
Prof. Robak argumentuje, że kolejnym działaniem mającym na celu uniknięcie TLS jest stratyfikacja pacjentów do tych o: dużym, pośrednim i małym ryzyku zespołu lizy guza.
„Tych, o dużym ryzyku należy hospitalizować – intensywnie nawadniać, podawać leki moczopędne, badać elektrolity, poziom kreatyniny, wydolności nerek. Tych o małym ryzyku można leczyć ambulatoryjnie, zachowując wszystkie zasady profilaktyki TLS.”
Lekarz wyznaje, że badania potwierdziły niezwykłą aktywność wenetoklaksu u chorych na PBL – około 70 procent chorych odpowiedziało na leczenie, duży odsetek z nich uzyskał całkowitą remisję (w przeciwieństwie do ibrutynibu i idelalizybu). W badaniach skoncentrowano się także na chorych z mutacją TP53 i delecją 17p, gdzie potwierdzono dużą skuteczność wenetoklaksu. Prof. Robak koncentruje uwagę na kolejnym niezwykle istotnym aspekcie:
„Było badanie u chorych wcześniej poddanych terapii ibrutynibem lub idelalizybem, którzy mieli progresję choroby lub nie mogli przyjmować wymienionych leków z powodu toksyczności – i w tych badaniach okazało się, że 60-70 procent chorych (mniej u leczonych idelalizybem) odpowiadało na leczenie! Co więcej – aktualnie prowadzone są badania, które potwierdzają skuteczność wenetoklaksu u chorych, którzy mieli podwójne inhibitory kinaz – stosowane zarówno ibrutynib i idelalizyb lub któryś z nowych preparatów z tych grup.”
Hematoonkolog dodaje, że wenetoklaks nie tylko indukuje całkowitą remisję u znacznego odsetka chorych (w zależności od badanej populacji), ale jest w stanie wyeliminować tzw. chorobę resztkową, którą to definiuje nowotwór (białaczkę) na szczeblu niższym niż morfologia. Chorobę resztkową bada się za pomocą metod molekularnych lub immunofenotypowych. Wiemy, że jeśli choroba resztkowa przetrwała, to nawrót białaczki jest bardziej prawdopodobny i wcześniejszy, zatem ważne jest, aby chorobę resztkową wyeliminować i pomocny w tym może być właśnie wenetoklaks.
Monoterpia czy terapia skojarzona?
Kolejnym ważnym zagadnieniem jest pytanie czy stosować monoterapię czy terapię skojarzoną – pytanie dotyczy zarówno wenetoklaksu, idelalizybu jak i ibrutynibu.
„Takie badania są w toku – polskie kliniki uczestniczą w nich także, zatem mamy możliwość brania udziału w pasjonujących odkryciach.”
– odpowiada prof. T. Robak, dodając, że na pytanie – czy refundacja wenetoklaksu zbliżyłaby nas do europejskich standardów ma następująca odpowiedź:
„Dałaby szansę tym chorym, którzy mają niepowodzenie w leczeniu ibrutynibem. Trzeba jednak pamiętać, że ibrutynib został w Polsce włączony do refundacji stosunkowo niedawno – we wrześniu 2017 r. i praktycznie dopiero dziś stał się dostępny dla naszych pacjentów (wcześniej był dostępny dla nielicznych jedynie w ramach badań klinicznych lub w ramach darowizny firmy). Dlatego populacja chorych, klasyfikujących się do leczenia wenetoklaksem jest u nas stosunkowo niewielka. Jest to głównie grupa pacjentów z badań klinicznych.”
Lekarz wyznaje z żalem, że żaden kraj na świecie nie udźwignie refundacji wszystkich nowych cząsteczek, choćby tylko tych, które są już zarejestrowane, niemniej podkreśla:
„Moje doświadczenia z wenetoklaksem są niezwykle pozytywne – czerpiemy je z badań klinicznych, w których uczestniczymy – w ramach których nasi pacjenci otrzymują lek. Sam prowadzę trzech pacjentów, którzy otrzymali wenetoklaks, mam wielką radość, że mogą oni prowadzić normalne życie w sytuacji, gdy nie było dla nich już żadnej innej opcji terapeutycznej.”
Prof. dr hab. n. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak wyznaje, że ma bardzo dobre zdanie zarówno o ibrutynibie, jak i wenetoklaksie, jednak na razie do europejskich standardów zbliża nas refundacja jednego z trzech wspomnianych leków – ibrutynibu (we wrześniu 2017r.). Profesor wyjaśnia, że lek jest już kontraktowany w szpitalach, zatem praktycznie w najbliższych dniach otrzymają go pacjenci ze wskazaniami – delecją 17p albo mutacją TP53 – pacjenci z tymi mutacjami zazwyczaj nie reagują na standardową terapię.
„W Polsce PBL jest dość powszechną chorobą i aktualnie mamy dane dot. chorych z wymienionymi mutacjami. Wenetoklaks w obecnej chwili rozpatrywany jest u nas głównie z myślą o chorych, u których wystąpi oporność na ibrutynib, a tych na dziś jest u nas jeszcze niewielu, ponieważ zaledwie kilkadziesiąt osób dostało ibrutynib w ramach tzw. programu charytatywnego (to dobre doświadczenie polskich lekarzy!) i u niektórych z nich obserwuje się oporność na wspomniany lek.”
Hematoonkolog wyznaje, że zapewne wzrośnie liczba opornych na ibrutynib, dodając:
„Oczywiście u części z tych chorych można będzie wykonać przeszczepienia komórek krwiotwórczych, ale niektórzy – ze względu na wiek i stan ogólny nie będą się kwalifikować do tak agresywnego postępowania, dlatego przewiduję, że wenetoklaks w Polsce będzie refundowany, pozostaje tylko pytanie kiedy, a to zależy od procesu negocjacji, w którym twarda ekonomia będzie miała wpływ na decyzje. Jako konsultant krajowy staram się o zabezpieczenie tych populacji chorych, które są najbardziej poszkodowane przez los i mają najmniej opcji leczniczych. Na pewno będę starał się o tych chorych, którzy na skutek oporności na ibrutynib będą potrzebowali leku ratującego im życie. Taka jest moja rola.”
Materiał przygotowała Edyta Kolasińska-Bazan
