W czerwcu w jednym z wywiadów prof. Ewa Lech-Marańda podsumowała priorytety refundacyjne zwiększające dostęp do nowoczesnych terapii dla chorych na ostre białaczki szpikowe. Wśród nowoczesnych preparatów dla tych chorych o wysokiej skuteczności klinicznej wymieniła: wenetoklaks z azacytydyną (w ubiegłym roku rejestracja EMA w pierwszej linii leczenia chorych, niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii), gilterytynib, przeznaczony dla niewielkiej grupy chorych z nawrotem ostrej białaczki szpikowej z obecnością mutacji FLT3 (dotyczy ok. 30% chorych z bardzo złym rokowaniem), gemtuzumab ozogamycyny w połączeniu ze standardową chemioterapią w pierwszej linii leczenia u chorych na ostrą białaczkę szpikową oraz lek będący liposomalną postacią daunorubicyny i cytarabiny dla pacjentów z wtórnymi ostrymi białaczkami w pierwszej linii leczenia. Pani Profesor wśród oczekiwanych terapii dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową z niekorzystnymi zaburzeniami genetycznymi (mutacje/delecje TP53 i niezmutowany region IGHV) wymieniła inhibitory kinazy Brutona – ibrutynib i akalabrutynib – do stosowania w pierwszej linii leczenia (procesy refundacyjne w toku).
Na te leki czeka polska hematoonkologia
W ciągu ostatnich trzech lat Minister Zdrowia wydał wiele ważnych decyzji refundacyjnych w obszarze hematologii, co istotnie poprawiło dostęp do nowoczesnego leczenia dla polskich pacjentów. W chwili udzielania wywiadu, czyli w czerwcu tego roku, zrefundowanych było 25 wskazań dla nowych leków. Z listy TOP 10 HEMATO priorytetów refundacyjnych w hematologii stworzonej na podstawie opinii ekspertów, z 12 nowych leków, już 7 uzyskało refundację, a 4 kolejne są w trakcie procesów refundacyjnych.
Fedratynib, lek doustny podawany raz dziennie, jest stosowany w leczeniu mielofibrozy pierwotnej i poprzedzonej nadpłytkowością samoistną lub czerwienicą prawdziwą, poważnego i często wyniszczającego zaburzenia czynności szpiku kostnego. Lek przedłuża przeżycie, znacząco zmniejsza objętość śledziony i objawy choroby u pacjentów, u których leczenie ruksolitynibem zakończyło się niepowodzeniem, którzy ruksolitynibu nie tolerują lub nie byli dotychczas leczeni inhibitorami JAK. Dotąd fedratynib był stosowany w ramach ratunkowego dostępu do leków (RDTL), od 1 maja znalazł się w programie lekowym. Większość badań wskazuje na to, że wykazuje znaczną skuteczność także w drugiej linii leczenia. Gdy pacjent staje się oporny na ruksolitynib, fedratynib może znacząco wydłużyć mu życie.
– Lek znajduje się w programie lekowym, ale kryteria jego stosowania są nieco inne niż zapisy rejestracyjne, które mówią o możliwości jego stosowania u pacjentów z powiększoną śledzioną albo z objawami konstytucjonalnymi, w tej chorobie znacznymi i mocno upośledzającymi jakość życia. Natomiast program lekowy ogranicza zastosowanie leku tylko do pacjentów ze splenomegalią (śledziona wystająca w badaniu palpacyjnym ponad 5 cm spod łuku żebrowego). Sporo pacjentów ma „jedynie” znaczne włóknienie szpiku i nasilone objawy choroby; wobec powyższego ograniczenia nie można ich leczyć. Około miesiąca temu wystosowaliśmy prośbę, a raczej gorący apel do Ministra – za pośrednictwem prof. Lech-Marańdy – o zmodyfikowanie litery tego programu, aby umożliwić leczenie także pacjentom bez splenomegalii. To niewielka grupa chorych, dla których którykolwiek z inhibitorów JAK (ruksolitynib lub fedratynib) stanowi jedyną możliwość leczenia – wyjaśnił prof. Sacha.
– Drugim lekiem niezwykle istotnym z punktu widzenia potrzeb klinicznych jest luspatercept – powiedział ekspert. – Luspaterceptem możemy leczyć pacjentów, u których wykrywane są w szpiku pierścieniowate syderoblasty. Tymczasem mechanizm jego działania absolutnie do grupy chorych z takim zaburzeniem się nie ogranicza, co udowodniono w badaniach klinicznych (sam aktualnie takie prowadzę i u kilku pierwszych pacjentów z mielofibrozą lek zadziałał znakomicie). Dlaczego to ograniczenie stanowi problem? Ponieważ zarówno w mielofibrozę, jak w MDS-y wpisane jest uzależnienie pacjenta od przetoczeń. Każde przetoczenie wymaga hospitalizacji. Łóżek na tę procedurę w klinikach hematologicznych nie mamy, więc musimy je znaleźć na oddziałach interny, co jest bardzo trudne. Rozwiązaniem byłaby nowelizacja przepisów, umożliwiająca skrócenie okresu obserwacji po przetoczeniu krwinek czerwonych do 6 godzin, co umożliwiłoby hematologom stosowanie tej procedury w ośrodkach leczenia dziennego, działających zgodnie z przepisami przez 12 godzin. Projekt takiej zmiany jest gotowy i zaakceptowany. Wszyscy czekamy na jego oficjalne ogłoszenie. To aspekt organizacyjny tej sprawy. Drugi jest czysto medyczny – przetoczenie stanowi pewnego rodzaju zagrożenie dla pacjenta.
Poza ryzykiem powikłań związanych z przetaczaniem preparatu krwiopochodnego, z każdą jednostką krwinek czerwonych podajemy pacjentowi ok. 200 mg żelaza, którego jego organizm w żaden sposób nie jest w stanie zutylizować. Żelazo odkłada się w różnych tkankach organizmu, uszkadzając je. Musimy więc usunąć żelazo z krwiobiegu za pomocą leku desferal. Lek podawany jest dożylnie i działa tylko podczas jego podawania, wymaga więc podawania w warunkach szpitalnych. Istnieje inny, skuteczniejszy i wygodniejszy dla pacjentów lek w formie tabletek (można go stosować w domu), ale jest dostępny jedynie w ramach RDTL.
Jeśli zsumowalibyśmy koszty związane z hospitalizacją, z ceną przynajmniej dwóch jednostek krwinek czerwonych (300 zł jedna), a do tego dodali koszt leczenia chelatującego (usuwającego z organizmu nadmiar żelaza), to przewyższyłyby one koszt terapii luspaterceptem, która może uniezależnić chorego od przetoczeń i hospitalizacji. Dlatego mamy prośbę do decydentów, by rozszerzyli kwalifikowanie chorych na zespoły mielodysplastyczne do terapii tym lekiem nie tylko z pierścieniowatymi syderoblastami, spojrzeli na powyższe wyliczenia i rozważyli możliwość szerszego finansowania luspaterceptu – podkreślił prof. Sacha.
O pracach nad opiniowaniem i procedowaniem w ramach procesu refundacji nowych, oczekiwanych przez środowisko lekarskie i pacjentów leków w onkohematologii mówił Minister Maciej Miłkowski:
– Wprawdzie na liście wrześniowej będą dominować leki niehematologiczne, ale są też te onkohematologiczne. Lekiem oczekiwanym na najbliższej liście leków refundowanych jest letermovir, stosowany po allogenicznym przeszczepieniu szpiku w celu zapobieżenia powikłaniom. Wstępnie ustalono, że będzie podawany bezpośrednio po przeszczepieniu, w ramach hospitalizacji. Przy wypisie pacjent dostanie niezbędną (pozostałą dawkę łączną leku, przewidzianego do podawania przez 100 dni) liczbę tabletek z tym lekiem, by mógł kontynuować leczenie i monitorować jego skuteczność w trybie ambulatoryjnym. Lek przyniósł dobre efekty kliniczne (mniej powikłań, mniej zgonów), a ponadto jego wprowadzenie spowodowało obniżenie kosztów w porównaniu z kosztami związanymi z leczeniem powikłań po alogenicznym przeszczepieniu szpiku.
Do refundacji został też przyjęty lek luspatercept (aktualnie po akceptacji Komisji Ekonomicznej). Zajmujemy się innowacyjną chemioterapią w leczeniu ostrej białaczki szpikowej gilterytynibem. Przed wrześniem nie zakończymy prac nad lekami na przewlekłą białaczkę limfocytową. Dwa leki w tym wskazaniu kończą proces negocjacyjny: ibrutynib i akalabrutynib – powiedział Minister.
Informacje te uzupełniła prof. Ewa Lech-Marańda:
– Od 1 maja mamy dostęp do terapii CAR-T dla chorych na chłoniaki agresywne. Ponieważ jest to lek innowacyjny, którego podawanie wymaga specjalnego przeszkolenia i przygotowania ośrodka, został powołany zespół koordynacyjny do kwalifikacji chorych do terapii CAR-T. Na kilku spotkaniach, na podstawie dokładnie określonych kryteriów kwalifikujących, po rozważeniu wskazań i przeciwwskazań klinicznych, zostało zakwalifikowanych pierwszych czterech pacjentów, w tym troje z Instytutu Hematologii. Aktualnie pięć ośrodków ma albo jest tuż przed uzyskaniem akredytacji i certyfikacji do podawania terapii CAR-T: Kliniki Hematologii w Poznaniu i w Gliwicach, Instytut Hematologii w Gdańsku, zaś Klinika Hematologii we Wrocławiu jest na końcu tego procesu. Zaczynamy terapią CAR-T leczyć chorych na chłoniaki. Od ubiegłego roku jest ona dostępna dla dzieci i dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną (powołano oddzielny zespół kwalifikujący chorych).
Leki stosowane w ostrej białaczce szpikowej
Nie dysponujemy żadnym leczeniem kilku podtypów ostrej białaczki szpikowej, np. u pacjentów nawrotowych z niekorzystną mutacją w genie FLT3. Dlatego na wrześniowej liście refundacji leków oczekujemy nowych leków dla tych chorych. Procedowane są trzy, które miałyby być dostępne w ramach programu lekowego: wenetoklaks, gilterytynib i gemtuzumab ozogamycyny. Wniosek dotyczący gemtuzumabu ozogamycyny oczekuje na przygotowanie decyzji, dotyczący wenetoklaksu uzyskał w lutym 2022 r. pozytywną ocenę Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT), a dotyczący gilterytynibu czeka na decyzję ministra zdrowia. Trwają prace nad refundacją nowej formuły daunorubicyny i cytarabiny, stosowanych w chemioterapii.
- Wenetoklaks to lek dla chorych starszych, którzy nie kwalifikują się do intensywnego leczenia, podawany w skojarzeniu z lekami hipometylującymi, jak azacytydyna. Stanowi przełom w leczeniu starszych pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Ta terapia jako pierwsza linia leczenia wydłuża całkowite przeżycie chorych. W ubiegłym roku opublikowano wyniki randomizowanego badania, które doprowadziły do radykalnej zmiany standardu leczenia chorych starszych, bowiem skojarzenie wenetoklaksu z lekami hipometylującymi znacząco poprawiło zarówno odsetek uzyskiwanych całkowitych remisji, jak też znacząco wydłużyło medianę przeżycia całkowitego – z 3 miesięcy do blisko 1,5 roku.
- Gilterytynib jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym we wskazaniu: chorzy dorośli na ostrą białaczkę szpikową, z nawrotem choroby albo opornością na leczenie, z (bardzo niekorzystnie rokującą) mutacją w genie kodującym białko FLT3. Substancja czynna leku gilterytynib blokuje działanie enzymów zwanych kinazami tyrozyny, a w szczególności kinazy tyrozyny zwanej FLT3, która kontroluje wzrost i podział białych krwinek. U pacjentów z mutacją FLT3 wykazuje nadmierną aktywność i stymuluje wzrost zbyt wielu białych krwinek. Poza tym lekiem nie ma alternatywy. W pierwszej linii możemy u pacjentów chorych na ostrą białaczkę szpikową z mutacją FLT3 stosować chemioterapię w połączeniu z midostauryną, która uzyskała refundację 1 maja 2021 r. w ramach programu lekowego. Dla bardzo wąskiej populacji pacjentów z chorobą oporną na klasyczne cytostatyki lub nawracającą nie istnieje żaden lek, poza gilterytynibem, dlatego jest on nam tak bardzo potrzebny.
- Gemtuzumab ozogamycyny, zarejestrowany dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową z ekspresją antygenu CD33 (z obecnością białka CD33 na komórkach nowotworowych), jest przeciwciałem monoklonalnym wykorzystywanym w leczeniu pierwszej linii jako trzeci lek w chemioterapii, w skojarzeniu z daunorubicyną i cytarabiną. Lek ten znacząco poprawia odsetek remisji i odsetek wyleczeń u chorych z ostrą białaczką szpikową o korzystnym rokowaniu. Gemtuzumab ozogamycyny znalazł się na liście leków o wysokiej skuteczności klinicznej opublikowanej przez AOTMiT. Minister Miłkowski wyjaśnił powód 1000 dni trwającego procesu refundacyjnego: – Ten lek osiąga ceny leków najbardziej innowacyjnych – jak na należący do grupy chemioterapeutyków jest bardzo drogi. W ministerstwie nie byliśmy gotowi, by dopracowywać dla niego całkiem nowe, w stosunku do katalogu chemioterapii, standardy.
- Czwarty lek – Vyxeos – łączy dwa cytostatyki: liposomalną daunorubicynę i cytarabinę w stosunku 5:1. Jest stosowany w pierwszej linii, w określonym podtypie ostrej białaczki szpikowej u chorych z tzw. wtórną ostrą białaczką (s-AML) – jednym z najcięższych odległych powikłań po leczeniu choroby nowotworowej. Jej wystąpienie może się wiązać z wcześniejszym stosowaniem radioterapii i/lub chemioterapii, przede wszystkim leków alkilujących i inhibitorów topoizomerazy II. Szacuje się, że postaci wtórne mogą stanowić 10-30% przypadków ostrej białaczki szpikowej. Ta grupa chorych źle odpowiada na klasyczną chemioterapię. Nowoczesna formuła CPX-351 znacząco wydłuża całkowite przeżycie, w tym przeżycie po transplantacji szpiku, zwiększa szanse na uzyskanie remisji u chorych z niekorzystnie rokującą białaczką wtórną lub białaczką z cechami zależnymi od mielodysplazji.
Projekt referencyjności w hematologii
Projekt referencyjności w hematologii, przygotowany ponad rok temu przez ekspertów klinicznych we współpracy z ekspertami AOTMiT-u, konsultowany przez specjalistów z Ministerstwa Zdrowia omówiła prof. Ewa Lech-Marańda.
– Projekt jest gotowy, czeka na konsultacje społeczne. Przewiduje on wprowadzenie poradni hematologicznych, oddziałów leczenia dziennego oraz łóżek hematologicznych na oddziałach internistycznych lub onkologicznych. Pierwszy poziom referencyjności będzie przeznaczony dla ośrodków zajmujących się diagnostyką i leczeniem wybranych nowotworów, mających zabezpieczenie w postaci poradni czy oddziału leczenia dziennego. Drugi – najwyższy poziom referencyjności – będą reprezentować ośrodki, które leczą wszystkie nowotwory hematologiczne, prowadzą diagnostykę, leczenie, mają poradnię przyszpitalną, oddział leczenia dziennego i ośrodek przeszczepiania szpiku. Głównym założeniem referencyjności jest oczekiwane przez środowisko i przez pacjentów uporządkowanie systemu opieki nad chorym onkologicznie. Założeniem jest dwukierunkowy przepływ pacjentów. Osoba, która wymaga bardziej specjalistycznego leczenia, ma być z ośrodka o niższym poziomie referencji przekazana do ośrodka o wyższym, ale też odwrotnie – bo inaczej ośrodki o wyższym poziomie referencyjności byłyby wiecznie przepełnione. Projekt zakłada również, a wręcz obliguje ośrodki do współpracy za pomocą podpisywania stosownych umów, by zapewnić płynne przekazywanie pacjenta w systemie do ośrodka, mogącego mu zapewnić możliwie najlepsze leczenie.
Projekt zakłada skoordynowaną i kompletną opiekę hematologiczną, począwszy od diagnostyki, poprzez konsylium do leczenia. Skoordynowane leczenie zakłada obecność specjalnie przeszkolonych osób – koordynatorów. Brakuje ich w hematologii, podobnie jak sekretarek medycznych. Kompleksowość oznacza, że pacjent nie tylko będzie mógł uzyskać w danym ośrodku opiekę hematologiczną, ale też konsultacje innych specjalistów, takich jak kardiolog czy pulmonolog. Niekoniecznie w jednej placówce. Ośrodki za pomocą podpisywania umów będą mogły zapewnić pacjentowi taką opiekę – stwierdziła Profesor.
Przyszłość badań genetycznych
O kwestiach prawnych funkcjonowania i finansowaniu diagnostyki molekularnej mówił minister Maciej Miłkowski.
– Rada Funduszu Medycznego zatwierdziła i zleciła przygotowanie odpowiednich przepisów i obecnie są już gotowe. W niektórych programach lekowych jest to wymóg bezwzględny przy rozpoczęciu leczenia, co pozwala precyzyjnie wybrać schemat leczenia do zastosowania w pierwszej i kolejnych liniach. Są zagwarantowane środki finansowe na badania genetyczne, wykonywane w klinicznie uzasadnionych przypadkach. Nowy konsultant ds. genetyki klinicznej pracuje nad programem kształcenia laborantów w zakresie genetyki klinicznej i ich finansowaniem. Kontynuuje zadania poprzednich konsultantów, którzy opracowali zmiany w koszyku świadczeń gwarantowanych – powiedział.
