Dzisiejsza „hematologia nowej generacji” jest oparta na pogłębionej wiedzy na temat patogenezy i mechanizmów chorób układu krwiotwórczego, nowotworów hematologicznych oraz procesów zachodzących przy tym w organizmie. Na osi czasu reprezentującej okres od odkrycia celu molekularnego oraz towarzyszących temu istotnych odkryć – chromosomu Filadelfia, genu fuzyjnego BCR-ABL1, translokacji t(9;22), kinaz, w tym tyrozynowych, struktury krystalograficznej domeny kinazy ABL – do wdrożenia imatynibu, znajduje się wiele przełomowych dat. To ilustruje usiany faktami naukowymi rozwój onkologii.
Przy okazji edukacyjnych inicjatyw Golden September mówi o nim prof. Grzegorz Basak, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego WUM, absolwent programu MNiSW „Top 500 Innovators”. Jako pionier projektów w zakresie modulacji mikrobioty jelitowej, terapii limfocytami CAR-T oraz zastosowania metod sztucznej inteligencji do diagnostyki chorób rzadkich, a także współzałożyciel spółek zajmujących się innowacyjnymi rozwiązaniami z zakresu sztucznej inteligencji w medycynie oraz dostarczających zwalidowane preparaty mikrobioty jelitowej do zastosowania klinicznego – wybiega w przyszłość.
Onkohematolodzy od lat doświadczają kolejnych przełomowych zdarzeń w swojej dziedzinie, odkryć, zmian paradygmatów leczenia, korzystają z dobrodziejstw swoistego poligonu postępu w medycynie – sądzi prof. Grzegorz Basak. To w onkohematologii dogłębnie poznano podłoże molekularne przewlekłej białaczki szpikowej. Dzięki temu stała się modelową chorobą, w której użyto leku działającego na kluczowy element jej patogenezy – enzym, którego nadmierne pobudzenie powoduje transformację nowotworową komórek. Właściwie leczona, stała się chorobą przewlekłą, u wielu pacjentów klinicznie niemą. Ścieżka poznawania celów molekularnych jako celów terapii dotyczy odtąd każdego nowotworu hematologicznego: podtypów szpiczaka plazmocytowego, przewlekłej białaczki limfocytowej, a nawet ostrej białaczki szpikowej, w której intensywną chemioterapię wsparto lekiem, być może w przyszłości dla niej alternatywnym.
Według prof. Basaka spektakularnym przełomem w chemioterapii klasycznej było zastosowanie schematu MOPP w leczeniu chłoniaka Hodgkina (mechloretamina, winkrystyna, prokarbazyna, prednizolon), który na długo stał się schematem referencyjnym. Za jego pomocą udało się uzyskać trwałe odpowiedzi w zaawansowanej, wcześniej nieuleczalnej chorobie nowotworowej. Powstawały kolejne skuteczne schematy, procedura transplantacji komórek krwiotwórczych, ratująca życie pacjentom z białaczkami i innymi chorobami. Następnie, po badaniach klinicznych z zastosowaniem imatynibu w przewlekłej białaczce szpikowej, celującego w kinazę BCR-ABL, weszły terapie ukierunkowane molekularnie – inhibitory kinaz tyrozynowych kolejnych generacji w przypadkach opornych i nieodpowiadających na leczenie.
Erę przeciwciał monoklonalnych, immunoterapii w onkohematologii, otworzył stosowany w szerokich wskazaniach rytuksymab. Po nim pojawiły się inne cząsteczki, oparte na mechanizmie działania przeciwciał skierowanych albo przeciwko temu samemu antygenowi (o zoptymalizowanej strukturze) lub przeciwko innym antygenom. Zaczęto, zamiast leczyć objawowo, wpływać również na biologię choroby. Leki ukierunkowane molekularnie, w monoterapii działające słabo albo wcale, zastosowane łącznie z chemioterapią z biegiem lat w wielu chorobach zmieniły rokowanie pacjentów, jak np. coraz szerzej stosowane (przede wszystkim w ostrej białaczce szpikowej) inhibitory kinazy FLT3. Strategie lekowe zapoczątkowane w jednej chorobie znajdowały zastosowanie w innej, np. imatynib i inne inhibitory kinaz tyrozynowych zrewolucjonizowały leczenie w ostrej białaczce limfoblastycznej Ph dodatniej, czyli mającej ten sam cel molekularny. Przełomu w leczeniu chorób mieloproliferacyjnych, mielofibrozy i czerwienicy prawdziwej, dokonał inhibitor kinaz JAK – ruksolitynib.
Kolejny postęp przyniosła modyfikacja przeciwciał przez dodawanie do nich toksyn, tworzenie przeciwciał bispecyficznych mających zmusić układ odpornościowy do działania przeciwnowotworowego (blinatumomab). Erę najnowszą ostatniego 10-lecia otwiera genetyczna modyfikacja limfocytów pacjenta CAR-T, przełamując tabu genetycznej modyfikacji. Wcześniejsze próby stosowania inżynierii genetycznej u człowieka (nie zawsze bezpieczne, a przez to hamujące rozwój tego typu terapii) polegały na podawaniu genów czy wirusów in vivo. Obecna modyfikacja własnych komórek poza organizmem, podanie pacjentowi komórek aktywnie zwalczających jego nowotwór jest początkiem drogi, ale też wielką obietnicą o na razie niewiadomym ciągu dalszym. Może będzie standardową terapią o coraz szerszej gamie wskazań w coraz wcześniejszych liniach leczenia? Może zostaną wyprodukowane analogiczne produkty do leczenia innych chorób niż chłoniaki B-komórkowe i ostra białaczka limfoblastyczna B-komórkowa? Może pozostanie sama idea, realizowana w ramach innej technologii? Jednym z możliwych scenariuszy jest powstanie allogenicznych komórek CAR-T, preparatu uniwersalnego, wystandaryzowanego, a przez to bezpieczniejszego i potencjalnie skuteczniejszego niż ten produkowany indywidualnie, co obniżyłoby jego cenę. Życie uczy, że najprostsze podejścia znajdują najszersze zastosowania. Coś skomplikowanego, kosztochłonnego i wymagającego zaangażowania licznych procesów, wypierają rozwiązania prostsze.
Metoda sekwencjonowania następnej generacji pozwala badać dokładnie i szybko duże fragmenty genomu pacjenta i genomu nowotworu dzięki wnioskowaniu na podstawie analizy bioinformatycznej. Tym samym otwiera drzwi do rozwoju wielu nowych terapii. Najnowszej wiedzy na temat wpływu bakterii w ludzkim organizmie na szereg procesów – w tym na nowotwór, na skuteczność leczenia, na układ odpornościowy, na zjawiska patologiczne i fizjologiczne – zawdzięczamy kolejny przełom w hematologii: przeszczepianie mikrobioty jelitowej w celu uzyskania korzystnego wpływu na jej skład i funkcje.
Jak wiadomo – wyjaśnia prof. Grzegorz Basak – nowotwory leczy się najskuteczniej, używając różnych strategii terapeutycznych, łącząc leki i terapie o różnych mechanizmach działania, by komórki nowotworowe, które przetrwały atak ze strony jednego podejścia terapeutycznego, zginęły od innego. Jednak na obecnym etapie rozwoju onkohematologii rola tradycyjnej chemioterapii i leków celowanych czy immunokompetentnych na razie jest nie do podważenia.
Absolutnym przełomem w myśleniu – ostatniego 1,5 roku, przynajmniej w skali Polski – były zdaniem prof. Grzegorza Basaka przejście funkcjonowania medycyny w sferę cyfrową oraz telemedycyna, która nie mogła się przebić przez szereg lat, z zasady odrzucana przez dużą część środowiska. W sytuacji pandemii z dnia na dzień jest wręcz nadmiernie eksploatowana. Jak z każdego nowego narzędzia, także z telemedycyny trzeba nauczyć się korzystać, co jest zadaniem koniecznym, bo to rozwiązanie bynajmniej nie jest doraźne i ograniczone czasem trwania pandemii.
Nowym rozwiązaniem jest też digitalizacja służby zdrowia – przejście z pisanej ręcznie historii choroby i wyników badań papierowych zatwierdzonych pieczątką do systemów informatycznych. Dane dostępne są w sieci, na serwerach szpitalnych klinik. Informatyzacja to szansa na zmniejszenie obciążenia lekarzy biurokracją, jak dotąd utopijna z powodu zalewu danych. Kiedyś wyniki zleconych badań były zakreślane na kartoniku, obecnie się je „zaklikuje". Wiele badań zleca się jednoczasowo, co generuje nie tylko koszty, ale też czasem nadmiernie eksploatuje pacjentów pod względem liczby pobrań krwi, np. w hematologii. Lista wyników zapisanych komputerowo bywa mniej czytelna niż ta papierowa, a informatyczne systemy szpitalne niekoniecznie realizują zasadę ergonomii obsługi. Stąd wiele danych umyka uwadze lekarza, a zestawione wyniki uzyskane w różnym czasie nie są łatwe do analizy. W posługiwaniu się danymi w cyfrowym świecie zaczyna pomagać sztuczna inteligencja.
Algorytmy sztucznej inteligencji pozwalają wychwycić krytyczne wartości, podpowiadają np. diagnozę na podstawie obrazu radiologicznego, znajdując w nim nieprawidłowości. Na potrzeby lekarza upraszczają cyfrowy świat do krótkich przekazów. W domenie chorób rzadkich pożyteczne są zautomatyzowane systemy przesiewowe, ponieważ objawów i przebiegu tych chorób lekarz nie widzi na co dzień, nie może też sięgnąć do ustalonych kryteriów ich rozpoznania. Algorytmy sztucznej inteligencji są narzędziem informatycznym z zakresu statystyki medycznej, służącym do przetwarzania i grupowania ogromnej liczby niejednorodnych danych albo do porównywania pacjentów ze względu na określone parametry. Skomplikowane algorytmy typu uczenia maszynowego potrafią wyszukać takie korelacje, których umysł ludzki nie jest w stanie zdefiniować i wychwycić.
W medycynie akademickiej obowiązują wytyczne towarzystw naukowych oparte na wiedzy eksperckiej i wynikach badań naukowych. Potencjalnie algorytmy sztucznej inteligencji mogłyby wnieść do nich wartość dodaną, ucząc się na znacznie większej liczbie płaszczyzn niż algorytmy towarzystw naukowych, być może je weryfikować czy doskonalić. Z zaleceniami czy wytycznymi towarzystw jest też taki problem, że powstają wciąż kolejne, wszechświat ich wiedzy się rozszerza i bywa, że skutkuje to całym spektrum różnic i niespójności. Rozszerza się też baza publikacji naukowych, coraz trudniej jest się w gąszczu wiedzy lekarzom odnaleźć. Mało kto czyta pełne publikacje, większość czyta abstrakty, część same tytuły. Sztuczna inteligencja działa na podstawie danych zadanych przez człowieka, w granicach przez niego zakreślonych zadań, ale też im więcej wykonuje pracy na podstawie dostarczonych danych i im więcej ma wyników, tym jest skuteczniejsza. Te algorytmy faktycznie się uczą i samodoskonalą w trakcie pracy – zapewnia specjalista.
Już teraz jesteśmy otoczeni rozwiązaniami z udziałem sztucznej inteligencji. W medycynie, przede wszystkim w radiologii, służy ona do automatycznej analizy obrazu, a wiele takich urządzeń jest zatwierdzonych przez amerykańską agencję FDA do zastosowania w klinikach.
W Polsce stopniowo na różnych płaszczyznach zaczynamy wdrażać tego typu rozwiązania: w systemach informatycznych szpitali do przesiewania danych pod kątem występowania chorób rzadkich czy ultrarzadkich. Dzięki systemowi pre-screeningu za pomocą sztucznej inteligencji w systemach informatycznych przychodni czy szpitali w przyszłości zapewne będzie można wszędzie wykryć te przypadki niektórych nowotworów, których istnienia lekarze by nawet nie podejrzewali na tak wczesnym etapie – sądzi prof. Grzegorz Basak.
