Profesor Jan Walewski: Przyszedłem do pracy w Klinice Chemioterapii w Instytucie Onkologii przy ul. Wawelskiej w Warszawie 28 sierpnia 1977 r. Kierował nią dr n. med. Józef Zborzil, pewnie nie wie pani, jak wyglądał – oto jego zdjęcie. Moim bezpośrednim kierownikiem była dr med. Joanna Żelechowska, jeden z pierwszych specjalistów w dziedzinie chemioterapii. Wkrótce zaproponowała mi opracowanie wyników leczenia chorych na chłoniaki w Klinice z zastosowaniem nowego programu chemioterapii MEV (metotreksat, cyklofosfamid, winkrystyna) i przedstawienie go na zjeździe Polskiego Towarzystwa Onkologicznego w Katowicach. Tak oto, niejako z nadania, zająłem się chłoniakami. Nikt się nimi wtedy nie chciał zajmować, bo naonczas, pod koniec lat 70., panowała sytuacja zbliżona do chaosu w dziedzinie ich klasyfikacji. Klasyfikacji było kilka i ponadto często ulegały zmianie. Prezentację programu MEV wykonałem, a potem był dalszy ciąg tej historii. Były to pionierskie lata chemioterapii, i chociaż w porównaniu z dzisiejszymi możliwościami, wyglądały skromnie, to dawały sporo satysfakcji z indywidualnej kreatywności. Można powiedzieć, że te lata były dla młodego onkologa wdrażającego się w dynamicznie się rozwijającą dziedzinę, planującego sobie coś ołówkiem na papierze – romantyczne. Na podstawie doświadczeń z programem MEV opracowałem projekt prospektywnego randomizowanego badania klinicznego porównującego niedawno wówczas wprowadzony program CHOP (notabene stosowany do dziś) z programem MEVA (MEV + doksorubicyna), zaprojektowanym przez siebie. Badanie miało charakter „dwuośrodkowy”, bo oprócz Kliniki Chemioterapii Instytutu, chorych rekrutowała też Klinika prof. Zofii Kuratowskiej, wówczas w Akademii Medycznej w Warszawie. Było to chyba pierwsze randomizowane badanie kliniczne u chorych na chłoniaki w Polsce. Okazało się, że ten wymyślony przeze mnie program jest równie dobry, albo równie zły, jak ten standardowy stosowany wcześniej, gdzie wszystkie leki podawano razem. W moim, metotreksat w małych dawkach był usytuowany w sekwencji innych leków na podstawie istniejących danych farmakologicznych na temat działania poszczególnych leków – a pytanie było – jaka ich sekwencja powinna być optymalna.
HEMATOONKOLOGIA.PL: W pana życiorysie naukowym są staże szwajcarskie, amerykańskie, a onkologia po raz pierwszy pojawia się w nazwie Montefiore Medical Center/Albert Einstein Cancer Center, New York.
J.W.: Pracowałem tam w charakterze „postdoka” przez rok (1987-88) w zespole dr Petera H. Wiernika i głównie angażowałem się w prace badawcze dotyczące immunoterapii z zastosowaniem interleukiny 2 i komórek aktywowanych limfokinami, a następnie ponownie przez pół roku (1992) jako pełnoprawny członek zespołu po zdaniu egzaminu nostryfikacyjnego FMGEMS w 1992 r. i wówczas zdobywałem doświadczenie w dziedzinie transplantologii komórek krwiotwórczych. Później doświadczenia te uzupełniałem w czasie staży w Cleveland Clinic Foundation w Cleveland, St. Bartholomew’s Hospital w Londynie oraz we Fred Hutchinson Cancer Research Center, University of Washington Seattle. Do Seattle pojechałem w 1999 r. w konkretnym celu, dwa lata po wdrożeniu w nowo powstałej Klinice Nowotworów Układu Chłonnego na Ursynowie programu przeszczepiania komórek krwiotwórczych szpiku, głównie autologicznych. Chciałem się przyjrzeć metodzie niemieloablacyjnego przygotowania chorego do transplantacji allogenicznych. To był pobyt poznawczy.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Koncentrował się pan bardziej na stronie praktycznej medycyny klinicznej czy teoretycznej medycyny doświadczalnej?
J.W.: Moje prace dotyczyły głównie kwestii klinicznych, ale zainteresowania dzieliłem mniej więcej równo między te dziedziny. Przez długi czas inspirował mnie prof. Jan Steffen, zmarły nie tak dawno. Moja historia z onkologią zaczęła się jeszcze na studiach na warszawskiej Akademii Medycznej. Tryb studiów na ówczesnej Alma Mater bardzo mi nie odpowiadał i jako przewodniczący Stowarzyszenia Studenckich Kół Naukowych (SSKN) pracowałem wspólnie z koleżankami i kolegami nad programem indywidualnego toku studiów i nad przekonaniem władz Uczelni do jego wprowadzenia. Udało się i byłem jednym z trójki studentów, którzy rozpoczęli realizację programu indywidualnego. Kierownikiem mojego programu był prof. Tadeusz Koszarowski, twórca polskiej chirurgii onkologicznej, w latach 1972-86 dyrektor naczelny Instytutu, twórca Narodowego Programu Walki z Rakiem oraz twórca Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w jego obecnej postaci. Napisał na kartce program mojego rozwoju naukowego, poczynając od stażów, a kończąc na rozprawie doktorskiej. W moim planie „rozwojowym” był wymieniony prof. Steffen, wówczas kierownik części teoretycznej Instytutu, szef Zakładu Immunologii, badacz immunologii nowotworów. To on, gdy dostałem się do pracy i miałem przed sobą ostatnie 3 miesiące wakacji, dał mi do przestudiowania księgę Cancer Immunotherapy pod redakcją Georges’a Mathé, ze znanej do dziś serii wydawniczej. Ta lektura była dla mnie inicjacyjna i w znacznej mierze „zaprogramowała” moje zainteresowania zawodowe. Pierwszym owocem tych zainteresowań i współpracy z prof. Janem Steffenem był obroniony w 1986 r. doktorat. W kolejnym roku wyjechałem do Stanów na zagraniczny fellowship.
Symbolicznie, łączenie kliniki z badaniami naukowymi odzwierciedla struktura CO, stworzona przez prof. Koszarowskiego – podział CO na piętra/kliniki narządowe i wydzielona część naukowa. Uważał za najlepsze podejście zintegrowane, kojarzące chirurgię z chemioterapią, immunoterapią, transplantacją szpiku, radioterapią – wszystkie sensownie korzystające w praktyce z najnowszych danych naukowych.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Czy te zainteresowania trwają nadal?
J.W.: Zdecydowanie tak, immunologia – po długich latach porażek toruje sobie szeroką drogę do onkologii.. Obecnie mija 17 lat od wprowadzenia pierwszego przeciwciała monoklonalnego do leczenia chorych na nowotwory, czyli przeciwciała anty-CD20, które znacznie zwiększyło skuteczność leczenia chłoniaków. Mniej więcej po 10 latach doświadczeń z tym przeciwciałem zaczęły pojawiać się inne, które rewolucjonizują leczenie innych nowotworów, w postaci zaawansowanej nieuleczalnych. Przeciwciała stają się coraz bardziej precyzyjne w działaniu. Np. ostatnio wielkie nadzieje wiąże się z przeciwciałami, które wiążąc się z cząsteczkami blokującymi odpowiedź immunologiczną limfocytów, uruchamiają „uśpione” mechanizmy odporności przeciwnowotworowej. Aktualnie są prowadzone intensywne badania kliniczne nad tymi przeciwciałami i są one bardzo obiecujące.
Pewną wyrafinowana odmianą wykorzystania przeciwciał do eliminacji komórek nowotworowych jest metoda konstrukcji chimerowych receptorów antygenowych. Jest to metoda inżynierii genetycznej, polegająca na skonstruowaniu pakietu zawierającego geny kodujące białkowy receptor dla antygenu występującego na komórkach nowotworowych (np. D19 na komórkach chłoniaka) oraz cząsteczki przewodzące sygnały do wnętrza komórki, atakże elementy stymulujące funkcje limfocyta, a następnie, przeniesieniu pakietu do limfocytów chorego (poza ustrojem) metodą transfekcji wirusowej. W ten sposób zdrowe limfocyty chorego zostają wyposażone w receptor rozpoznający komórki nowotworowe, stają się „uczulone” i zdolne do jego eliminacji. Pierwsze wyniki badań klinicznych nad tą metodą są również bardzo obiecujące.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Zajmował się pan zawsze trudnymi nowotworami. Co było w tym najtrudniejsze?
J.W.: Od początku najtrudniejsze były chłoniak Burkitta i chłoniak z komórek płaszcza (wówczas jeszcze nieposiadający swojej nazwy). W pierwszym przypadku udało się odwrócić rokowanie z bardzo złego na bardzo dobre, i istotnie można powiedzieć, że w tym maczałem palce od samego początku i do dziś się tym i innymi agresywnymi nowotworami zajmuję.
Gdy na początku mojej pracy zawodowej, w Klinice Chemioterapii na Wawelskiej, przychodzili (młodzi przeważnie) chorzy z chłoniakiem Burkitta, po chemioterapii choroba znikała, ale zanim nastąpiła odnowa układu krwiotwórczego, nowotwór wracał do stanu wyjściowego. Próbowaliśmy innych leków, zwiększaliśmy ich dawki, bezskutecznie. Tymczasem pediatrzy (50% chłoniaków z komórek B u dzieci to chłoniak Burkitta) szli inną drogą. Ponieważ dzieci lepiej znoszą chemioterapię, stosowali u nich takie dawki, o których w onkologii ludzi dorosłych nie myślano. W połowie lat 90. opublikowano wyniki badania amerykańskiego, w którym autor zajmujący się onkologią w pediatrii i onkologią dorosłych w NCI (National Cancer Institute) Bethesda, USA, zastosował dawki „dziecięce” u dzieci, i u dorosłych. Opublikowane wyniki u 42 chorych były, jak na owe czasy, rewelacyjne. Wyniki tego przełomowego badania pomogły przekonać onkologów „dorosłych” w Polsce o wartości wysokich dawek metotreksatu w leczeniu skrajnie agresywnych chłoniaków i powstał klimat sprzyjający wdrożeniu u nas tej metody. Podawaliśmy naprzemiennie bardzo wysokie dawki antymetabolitów – metotreksatu i cytarabiny. Ta metoda chemioterapii stanowiła urzeczywistnienie teorii Goldiego i Coldmana, dotyczącej kinetyki nowotworów w związku z opornością komórek nowotworowych na cytostatyki, wg której stosowanie naprzemiennie kilku leków o różnych punktach uchwytu i mechanizmach działania w obrębie komórki w maksymalnych tolerowanych dawkach mogło zapobiec ewolucji opornych klonów komórek nowotworowych. Teoria ta, przedstawiona w 1979 r. w formie matematycznego modelu, dała początek nowoczesnej polichemioterapii nowotworów. Ona też akurat idealnie zadziałała w tym konkretnym nowotworze, ponieważ w nim główny problem polegał na proliferacji komórek i szybkim powstawaniu mutacji – wtórnych zaburzeń cytogenetycznych powodujących oporność. Zaczęliśmy iść tą drogą. Przystąpiliśmy do międzynarodowego badania klinicznego zorganizowanego przez brytyjskie Medical Research Council, mającego na celu potwierdzenie w warunkach wieloośrodkowego, międzynarodowego badania wyników uzyskanych z zastosowaniem protokołu 89-C-41 z National Cancer Institute. Wdrożyliśmy technologię wysokich dawek metotreksatu, której nigdzie w onkologii dorosłych nikt nie stosował. Wyniki okazały się również przełomowe w warunkach polskich i międzynarodowych – częstość wyleczeń z tej zabójczej choroby wzrosła o ok. 50%. Od tego czasu metody leczenie chłoniaka Burkitta ulegają dalszemu ulepszaniu przez modyfikacje dawek i wprowadzanie nowych leków, w szczególności przeciwciała anty-CD20. Staramy się być na pierwszej linii frontu. Od początku lat 90. rozwijamy współpracę z wiodącą europejską grupą badawczą ostrych białaczek i chłoniaków skrajnie agresywnych u dorosłych GMALL (German Multicenter Adult ALL Study Group), pod kierunkiem prof. Dietera Hoelzera z Uniwersytetu Frankfurckiego. Współpraca ta dotyczy przede wszystkim optymalizacji leczenia chłoniaka Burkitta, chłoników limfobastycznych oraz śródpiersia. Wspólnie publikujemy wyniki w dobrych pismach światowych. Grupa Hoelzera także modyfikowała protokoły pediatryczne, szeroko stosowane i skuteczne u dzieci chorych na białaczkę. Tam także zaczęto wdrażać do praktyki przeciwciało monoklonalne przeciwko limfocytom B (anty-CD20). Podsumowując, ta dość zawiła ewolucja leczenia BL doprowadziła do przełomu skuteczności – zaczynaliśmy od ok. 20% wyleczeń, a obecnie mamy szansę na 80-90%.
HEMATOONKOLOGIA.PL: W jakich badaniach teraz pan uczestniczy?
J.W.: Większość badań dotyczy nowych cząsteczek działających blokująco na istotne mechanizmy „napędowe” chłoniaków na poziomie szlaków sygnałowych wewnątrz komórki – idelalisib, ibrutynib, alisertib, copanlisib, kilku nowych przeciwciał monoklonalnychbadanych w leczeniu chłoniaka Hodgkina, chłoniaków anaplastycznych, szpiczaka plazmocytowego, a także produktów biopodobnych, mających działać na tej samej zasadzie, jak już zarejestrowane leki biologiczne, ale wyprodukowanych w innej linii technologicznej. Działamy w Polskiej Grupie Badawczej Chłoniaków od początku jej istnienia („Founding Members”!). Obecnie, jesteśmy ośrodkiem koordynującym dwa prospektywne akademickie (niekomercyjne) badania kliniczne: PLRG-4 i PLRG-8. Celem badania PLRG-4, obecnie w fazie opracowywania wyników, ostateczne jeszcze nieznanych, było wykazanie, który z dwóch powszechnie stosowanych w leczeniu chłoniaków „indolentnych” programów chemioterapii różniących się toksycznością jest lepszy pod względem zarówno tolerancji, jak i skuteczności. Drugie badanie dotyczy leczenia chorych z nawrotowym i opornym chłoniakiem agresywnym z komórek B. Nie ma dla tych chorych dobrego leczenia, ponieważ ze względu na brak remisji nie mogą oni zakwalifikować się do transplantacji szpiku. To badanie, zaawansowane już we włączaniu chorych, jest w toku, obejmuje intensywną chemioterapię plus alternatywne przeciwciało anty-CD20. W dwóch prospektywnych randomizowanych badaniach akademickich zajmujemy się optymalizacją leczenia jednego znajtrudniejszych chłoniaków – chłoniaka z komórek płaszcza. W badaniach dotyczących tej choroby, od ok. 2000 r. współpracujemy ściśle z ośrodkami europejskimi stowarzyszonymi w „sieci” European Mantle Cell Lymphoma Network (także Founding Members). Badania prowadzone przez tę grupę mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ należą do największych na świecie pod względem liczby włączonych chorych i uczestniczących ośrodków. Jesteśmy współautorami badań tej grupy, publikowanych w pismach takich, jak New England Journal of Medicine czy Blood. Obecnie przygotowujemy dwa nowe duże międzynarodowe badania randomizowane uwzględniające tzw. małe cząsteczki. Patrzymy też w przyszłość na całkiem nowe perspektywy immunoterapii.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Już nie jest tak, że „nikt się nie chce zajmować chłoniakami”... Jest pan liderem wśród specjalistów?
J.W.: Po prostu tu już działa kalendarz – czas, w którym zajmuję się chłoniakami, jest relatywnie dłuższy niż praktyka większości hematoonkologów. Brałem udział w powstawaniu Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków i nadal w niej działam, aktualnie jako wiceprezes.Staram się też podtrzymywać kontakty i współpracę międzynarodową, ponieważ to się okazuje dobre dla chorych i dla naszego ośrodka.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Co w pana dorobku uważa pan za najbardziej udane...?
J.W.: Liczy się dla mnie to, że wielu pacjentów, którymi się zajmowałem, żyje, częstoszczęśliwie, a nawet jeśli już nie żyją, to cieszyli się długimi latami życia. To największa satysfakcja, która w sumie sprowadza się do sensu bycia lekarzem. Staram się być z ludźmi chorymi – części z nich udało mi się pomóc w jakimś stopniu, części, całkiem dużej, radykalnie. Poza tym, jest to intelektualnie fascynująca przygoda. Nie czuję się znudzony pracą. Kiedy słyszę, że każdego onkologa nieuchronnie czeka wypalenie zawodowe, to nie bardzo wiem, o czym mowa. Nie doświadczyłem tego na moim „chłoniakowym” piętrze. Ale zakładam, że skoro się o tym mówi, to coś takiego musi istnieć.
Oprócz zajmowania się chorymi, tym, co bezpośrednio i mocno mnie angażowało, i w co wkładałem najwięcej energii, było wprowadzanie, ustanawianie standardów, teraz zwanych procedurami operacyjnymi. Widząc podczas czterech ważniejszych pobytów w St. Zjednoczonych medycynę na wyższym poziomie cywilizacyjnym, próbowałem ją stosować w praktyce codziennej w naszej klinice. W dużej mierze to się stało, oczywiście nie tylko dzięki mnie, ale i całemu sporemu zespołowi.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jedzie pan na zjazd Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii ASH.
J.W.: To taki rytuał jechać na zjazd ASH. Zbierają się tam wszyscy hematolodzy. Nawet jeśli tam nie jadą, to są tam duchowo, a każdy, po powrocie zaczyna myśleć, co za rok przedstawi na następnym ASH-u. Nasz zespół, poza posterami i prezentacjami ustnymi, będzie obecny przez nasz wkład w badania – m.in. badania nowego przeciwciała anty-CD30+, które jest koniugatem z jednometylową aurystatyną E (MMAE – monomethyl auristatin E), nośnikiem toksyny do wnętrza komórki chłoniaka Hodkina. Ich działanie polega na hamowaniu polimeryzacji tubulin, co m.in. zapobiega formowaniu się aparatu mitotycznego. To skądinąd zabawne. Kiedy przyszedłem do pracy i przeglądałem historie choroby pacjentów dr Joanny Żelechowskiej, o której wcześniej mówiliśmy, zauważyłem, że chorzy na chłoniaka Hodkina, leczeni przez nią, dostawali co tydzień, dożylnie, lek o nazwie „sarkolizyna” – i niektórzy dobrze się mieli. Cóż to był za lek? To była pochodna winblastyny – alkaloid barwinka (Vinca rosea/ Catharanthus roseus), czyli alkaloid Vinca. On też, jak ta wspomniana monomethyl auristatin E., wiąże się z tubuliną, prowadzi do degradacji mikrotubul. Sarkolizyna miała raczej umiarkowaną aktywność i sporą toksyczność (mrowienie opuszek palców i drętwienie stóp). Wróciła po latach w wyrafinowanej postaci.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Taka klamra czasu...
J.W.: Tak, i w tym kontekście muszę przyznać, że wybór chłoniaków – który tylko częściowo ode mnie zależał – był o tyle szczęśliwy, że w onkologii akurat największe sukcesy odniesiono w ich leczeniu. Okazały się wdzięczną dziedziną.
%MCEPASTEBIN%
