W trakcie sesji naukowej poświęconej przeciwciałom dwuspecyficznym prof. Tomasz Wróbel zaprezentował pierwszą tego typu cząsteczkę – teklistamab, który stanowi opcję terapeutyczną u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym. Teklistamab jest humanizowanym, dwuspecyficznym przeciwciałem IgG4, skierowanym zarówno przeciwko antygenowi różnicowania komórek B (B-cell maturation antigen, BCMA), który wykazuje wysoki poziom ekspresji na komórkach szpiczakowych, jak i przeciwko antygenowi CD3, obecnemu na limfocytach T. BCMA jest obecny na prawie wszystkich liniach komórkowych MM i występuje w większej ilości w złośliwych komórkach palzmatycznych, w porównaniu z prawidłowymi komórkami plazmatycznymi. Jego rola polega na regulacji różnicowania komórek B w komórki plazmatyczne, a także kontroli proliferacji, dojrzewania i przeżycia plazmocytów. Teclistamab przekierowuje CD3-dodatnie komórki T do komórek szpiczaka w celu indukowania procesu ich niszczenia. Prof. Wróbel przedstawił wyniki wielokohortowego, otwartego badania fazy 1/2 MajesTEC-1, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność teklistamabu u dorosłych pacjentów z RRMM. Dane z badania, opublikowane w 2022 r. w New England Journal of Medicine, pozwoliły na rejestrację leku. W prezentowanym badaniu całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 63%, z czego 39,4% pacjentów miało odpowiedź całkowitą lub lepszą. Prawie połowa pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej CR, była ujemna w zakresie minimalnej choroby resztkowej. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła ponad 18 miesięcy, a mediana PFS – 11 miesięcy. Wśród działań niepożądanych najczęstsze były powikłania hematologiczne, zespół uwalniania cytokin oraz powikłania infekcyjne, jednak większość z nich występowała w stopniu łagodnym.
We wcześniejszym wykładzie prof. Krzysztof Giannopoulos przedstawił inną opcje terapeutyczną ukierunkowaną na BCMA – elranatamab. Zaprezentował wyniki badania fazy 2 MagnetisMM-3 (NCT04649359), które wykazały znaczące odpowiedzi na leczenie elrantamabem wśród pacjentów z RRMM, leczonych co najmniej trzema wcześniejszymi liniami terapii, w tym lekiem immunomodulującym, inhibitorem proteasomu i przeciwciałem anty-CD38. W grupie 123 pacjentów zakwalifikowanych do badania, odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 61% z 71-procentowym prawdopodobieństwem utrzymania odpowiedzi po 15 miesiącach. Gorszą odpowiedź obserwowano u pacjentów z pozaszpikową lokalizacją szpiczaka, u chorych w zaawansowanym stadium choroby i pacjentów opornych na pięć klas leków. Wśród działań niepożądanych, podobnie jak w przypadku innych przeciwciał dwuspecyficznych, na szczególną uwagę zasługiwał zespół uwalniania cytokin, który występował często, jednak zazwyczaj miał niewielkie nasilenie. Inne działanie niepożądane to powikłania infekcyjne i hematologiczne.
Temat przeciwciał dwuspecyficznych kontynuował prof. Dominik Dytfeld, który w swoim wystąpieniu skupił się na nowym celu terapii przeciwszpiczakowej – antygenie GPRC5D (G-protein-coupled receptor class C group 5 member D). GPRC5D ulega silnej ekspresji w nowotworowych komórkach plazmatycznych, ale obecny jest również w tkankach odpowiedzialnych za produkcję keratyny, takich jak skóra, błony śluzowe czy mieszki włosowe. Talkwetamab jest przeciwciałem dwuspecyficznym, które wiąże GPRC5D oraz antygen CD3 na powierzchni limfocytów T, dzięki czemu indukuje lizę komórek nowotworowych. Prof. Dytfeld przedstawił wyniki badania 1/2 fazy MonumenTAL-1, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dwóch poziomów dawki talkwetamabu u pacjentów z RRMM. Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 74% u pacjentów otrzymujących talquetamab w dawce 0,4 mg/kg co tydzień i 73% u osób otrzymujących 0,8 mg/kg co drugi tydzień, co było głównym punktem końcowym drugiej fazy badania. Ponad 30% pacjentów w obu grupach uzyskało odpowiedź całkowitą lub lepszą, a prawie 60% miało co najmniej bardzo dobrą odpowiedź częściową. Mediana czasu do uzyskania mierzalnej odpowiedzi wynosiła około 1-2 miesięcy w obu grupach dawkowania, natomiast czas trwania odpowiedzi był dłuższy w przypadku wyższej dawki stosowanej co dwa tygodnie. Działania niepożądane były stosunkowo częste, ale zazwyczaj łagodne. Ze względu na obecność antygenu GPRC5D w komórkach produkujących keratynę, aż 60% doświadczyło dermatologicznych działań niepożądanych, pod postacią wysypek, łuszczenia skóry lub zmian w obrębie paznokci. U około trzech czwartych pacjentów wystąpił zespół uwalniania cytokin. W podsumowaniu prof. Dytfeld podkreślił, że talkwetamab wykazuje wysoką skuteczność również u chorych wysokiego ryzyka oraz jest skuteczny u pacjentów leczonych wcześniej innymi terapiami anty-BCMA. Podkreślił możliwość sekwencyjnego stosowania leków, a także potencjał terapii skojarzonych.
„My nie wiemy, jak to będzie, nikt na tej sali nie wie, jaka będzie sekwencja terapii” – powiedział. – „Przyszłością jest terapia skojarzona [talkwetamabu] z BCMA, to są terapie jeszcze nie zarejestrowane, ale jest badanie Redirect, w którym teklistamab i talkwetamab są stosowane wspólnie i w najbliższych dniach, podczas konferencji EHA, będą prezentowane aktualne wyniki tego badania, więc mam nadzieję, że dowiemy się czego pozytywnego o skojarzeniu tych terapii”.
Artykuł pochodzi z newslettera konferencji Hematologia Kliniczna i Doświadczalna 2024.
