Decyzja została oparta na częściowej analizie wyników badania III fazy PANORAMA-1. W głównym badaniu dodanie panobinostatu do bortezomibu i deksametazonu przyniosło poprawę czasu wolnego od progresji (ang. progression-free survival, PFS) o 7,8 miesięcy. Panobinostat jest pierwszym inhibitorem deacetylazy histonów zatwierdzonym w Unii Europejskiej. Wcześniej został wprowadzony także w Stanach Zjednoczonych i Japonii w terapii uprzednio leczonych chorych na SzP.
W swoim oświadczeniu Bruno Strigini, prezes Novartis Oncology, powiedział: "Po zatwierdzeniu panobinostatu w Unii Europejskiej, mamy nadzieję, że lek ten będzie odpowiedzią na kluczowe potrzeby terapeutyczne, jakie istnieją ws połeczności SzP - progresję choroby i oporność na leczenie. Jest to kamień milowy. Zatwierdzenie pierwszej w swojej klasie opcji leczenia dla pacjentów potrzebujących nowych terapii jest wynikiem ponad 13 lat badań, dzięki którym lepiej zrozumieliśmy rozwój SzP."
W badaniu PANORAMA-1wzięło udział 768 chorych na nawrotowego lub opornego SzP o medianie wieku równej 63 lata, którzy losowo zostali przyporządkowani do leczenia bortezomibem, deksametazonem i panobinostatem (n=387) lub do grupy placebo (n=381). Lek podawano w dwóch 24-tygodniowych cyklach.
W badaniu I fazy panobinostat podawano doustnie w 3-tygodniowych cyklach w dawce 20 mg 3 razy w tygodniu przez 2 tygodnie. Bortezomib administrowano dożylnie w dawce 1,3 mg/m22 razy w tygodniu przez 2 tygodnie razem z 20 mg deksametazonu. Pacjenci, u których w badaniu I fazy wystąpiła odpowiedź na leczenie lub mieli stabilną chorobę bez zdarzeń niepożądanych stopnia 2 lub wyższego, zostali włączeni do badania II fazy, w którym dawka bortezomibu została zredukowana do 2 podań co 3 tygodnie. W sumie 44% chorych w grupie leczonej panobinostatem przeszła do II fazy terapii, podczas gdy w grupie placebo - 50%.
Pacjenci zakwalifikowani do badania otrzymywali wcześniej 1-3 terapii, w tym 48% leczonych było co najmniej 2 schematami. Do najczęściej stosowanych wcześniejszych terapii w ramieniu panobinostatu należały kortykosteroidy (89,7%), melfalan (80,1%), przeszczepienie komórek macierzystych (55,6%), talidomid (53%), cyklofosfamid (47%) oraz bortezomib (43,7%).
Mediana PFS u pacjentów leczonych panobinostatem wynosiła 12,5 miesiąca porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie placebo (współczynnik hazardu względnego (ang. hazard ratio, HR): 0,47; 95% przedział ufności (ang. confidence interval, CI): 0,31-0,72). Ponadto, wśród chorych przyjmujących panobinostat zaobserwowano wyższy całkowity odsetek odpowiedzi niż w grupie kontrolnej (58,9% vs. 39,2%). Całkowita odpowiedź (ang. complete response, CR) lub odpowiedź bliska CR w ramieniu panobinostatu wynosiła 21,9% w porównaniu do 8,1% u chorych otrzymujących placebo.
Do najczęściej występujących toksyczności niehematologicznych stopnia 3/4 w grupie badanej w porównaniu do placebo należały biegunka (33,3% vs. 15,1%), osłabienie/zmęczenie (26,4% vs 13,7%) oraz obwodowa neuropatia (16,7 % vs. 6,8%). Najczęstsze hematologiczne działania niepożądane stopnia 3/4 to: małopłytkowość (68,1% vs. 44,4%), limfopenia (48,6% vs. 49,3%) i neutropenia (40,3% vs. 16,4%).
Zdaniem dr. Philippe Moreau z Kliniki Hematologii w Centralnym Szpitalu Uniwersyteckim w Nantes we Francji: "Panobinostat jest długo oczekiwanym, postępowym lekiem dla chorych na nawrotowego/opornego SzP w Europie". "U chorych na SzP często dochodzi do nawrotu nowotworu, nierzadko pacjenci przestają odpowiadać na leczenie. Panobinostat ma nowy mechanizm działania, dzięki czemu jego skuteczność może być wyższa od stosowanego dotychczas złotego standardu" - powiedział dr Philippe Moreau w oświadczeniu.
Dane dotyczące całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS)nie są jeszcze dostępne. Jednak częściowa analiza wykazała trend w kierunku poprawy OS. Mediana OS w ramieniu panobinostatu i grupie kontrolnej wynosiła odpowiednio 38,2 i 35,4 miesięcy (HR: 0,87; 95% CI: 0,70-1,07; p = 0,1783).
W lutym 2015 roku Agencja ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration Agency,FDA) zatwierdziła politerapię panobinostatem, bortezomibem i deksametazonem dla chorych na SzP będących po 2 wcześniejszych liniach leczenia, w tym bortezomibem i lekami immunomodulującymi. Zgoda ta została oparta na badaniu subpopulacji 193 pacjentów po medianie 2 wcześniejszych terapii, którym bortezomib i leki immunomodulujące były podawane wraz z panobinostatem.
Nadal trwają badania kliniczne nad bezpieczeństwem i skutecznością stosowania panobinostatu w różnych kombinacjach. Trwa badanie I/II fazy, w którym sprawdzana jest efektywność połączenia lenalidomidu, bortezomibu, deksametazonu i panobinostatu w terapii nowo zdiagnozowanych chorych na SzP kwalifikujących się do przeszczepienia. Co więcej,panobinostat jest badany również w połączeniu z nowym inhibitorem proteasomu -karfilzomibem.
Literatura:
Einsele H, Richardson P, Hungria V, et al. Subgroup Analysis by Prior Treatment Among Patients with Relapsed or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma in the PANORAMA 1 Study of Panobinostat or Placebo Plus Bortezomib and Dexamethasone. Presented at: 20th Congress of the European Hematology Association (EHA) Vienna, Austria, 2015. Abstract #S102.
