2.10.2018 / hematoonkologia.pl / Aktualności

Pionierzy immunoterapii nagrodzeni Noblem

Pierwsze dni października to ekscytujący czas, w którym przyznawane są Nagrody Nobla. Od ponad 100 lat najwybitniejsi naukowcy, twórcy oraz działacze honorowani są nagrodą za osiągnięcia w sześciu kategoriach: medycyna lub fizjologia, chemia, fizyka, literatura, Pokojowa Nagroda Nobla oraz ekonomia (od 1968 r.).


W tym roku w dziedzinie medycyna lub fizjologia prestiżowe wyróżnienie zostało przyznane za odkrycia związane z immunoterapią. James P. Allison – profesor immunologii z M.D. Anderson Cancer Center oraz Tasuku Honjo z Uniwersytetu w Kioto w swojej pracy skupili się nad badaniem limfocytów T, a dokładniej rozmieszczonych na ich powierzchni białek odpowiedzialnych za blokowanie aktywacji ich aktywacji. Dzięki badaniom nad receptorem CTLA4 (Allison) oraz PD-1 (Honjo) lekarzy otrzymali możliwość leczenia pacjentów onkologicznych wykorzystując ich własny układ odpornościowy. U podstawy sukcesu obu naukowców zdają się leżeć dwa zasadnicze pytania. W jaki sposób komórkom rakowym udaje się pozostać niezauważonym przez limfocyty – które mają naturalną zdolność do ich niszczenia – oraz w wyniku jakich procesów u części pacjentów (1 na 100 tys. przypadków) dochodzi do spontanicznego ustąpienia nowotworu? Dzięki zrozumieniu tych mechanizmów udało się stworzyć przeciwciała, które w przypadku receptora CTLA4 blokują go dzięki czemu limfocyty aktywują się w zetknięciu z komórkami nowotworowymi, a w przypadku PD-1 nie pozwalają na połączenie się limfocytu z komórką nowotworową.

Grzegorz Jasiński z radia RMF FM w rozmowie z prof. Aleksandrem Skotnickim (Kraków) zapytał o wielką nadzieję w onkologii jaką jest nagrodzona koncepcja.


Grzegorz Jasiński, RMF FM: Odkrycie wyróżnione tegoroczną nagrodą Nobla jest uważane za wielką nadzieję onkologii. Czy pan profesor się z tym zgadza?

Prof. Aleksander Skotnicki:Przede wszystkim trzeba powiedzieć, że koncepcja immunoterapii, leczenia immunologicznego nowotworów pochodzi z XIX wieku. Dzisiejsza nagroda tylko potwierdza słuszność tej koncepcji. Siedzimy w gabinecie, gdzie patrzy na nas z obrazu profesor Julian Aleksandrowicz, który rozpoczął badania nad immunoterapią już w latach 70., między innymi przeszczepy grasicy, która steruje całą immunologią u pacjentów z aplazją, zanikiem szpiku, z chorobami nowotworowymi. Później wymyślił preparat TFX, wyciąg z grasic cielęcych, po to by (zastąpić) ten narząd, który zanika wraz z dojrzałością, przez co zmniejsza się poziom hormonów grasiczych, co wiąże się ze zwiększoną zapadalnością na choroby wieku starszego, nowotwory lub choroby infekcyjne. Ta koncepcja się w medycynie przeplata, jak żyję już dość długo, całe moje życie zawodowe od lat 70. to jest poszukiwanie skutecznych sposobów immunoterapii. I rzeczywiście ostatnich kilka lat pokazało, że poprzez tak zwane odblokowanie układu immunologicznego można osiągnąć bardzo spektakularne wyniki, nawet u chorych z tak zwanymi nawrotowymi, opornymi, czy nawet rozsianymi nowotworami. To jest tak wspaniałe, że dla mnie, który się czuje immunologiem całe życie, jest aż zaskakujące. Nigdy nie myślałem, że dożyję tego czasu. To znaczy, że chorzy, którzy cierpią na różne typy nowotworów, lite i płynne, hematologiczne, pochodzące z różnych narządów, mogą reagować na odblokowanie układu immunologicznego, który może być czasem skuteczniejszy, niż chemioterapie, które są truciznami komórkowymi, o wielu działaniach ubocznych. Natomiast okazuje się, że układ immunologiczny, nawet ten drzemiący, może przy jego odblokowaniu, a na tym polega dzisiejsze podejście immunoterapeutyczne, jeśli nie czynić cuda, to odwrócić niekorzystny bieg zdarzeń do tego stopnia, że chorzy mogą wejść w pełną remisję, czyli ustąpienie procesu nowotworowego i to często na wiele miesięcy. Być może nawet lat, tego jeszcze nie wiemy, bo sprawa jest świeża...

Nowotwór oszukuje nasz organizm, sprawia, że nasz układ immunologiczny go nie atakuje, jest zablokowany. Czy możemy uznać, że ta terapia pozwala oszukać mechanizm, który nowotwór wykorzystywał i jakby z drugiej strony go zaatakować?

Absolutnie tak. Chodzi o to, że nowotwór jest inteligentną częścią naszego organizmu, która potrafi się bronić. Jest taka analogia z oddziałem rzymskich żołnierzy, którzy jak już nie mogli skutecznie walczyć, ustawiali się w taki czworobok, obstawiony tarczami, ale z wystawionymi mieczami. Nowotwór ma taki miecz na zewnątrz, on blokuje układ immunologiczny. I teraz my możemy z pomocą tych nowych leków ten miecz uciąć, to takie przeciwciała przeciwko temu dokładnie mieczowi. To sprawia, że zablokowany, oślepiony dotąd układ immunologiczny ulega odblokowaniu i może zaatakować. Okazuje się, że to jest skuteczne. Nowe technologie biomedyczne pozwoliły nie tyle oszukać, ile osłabić obronę nowotworu na rzecz skutecznego działania naszego układu immunologicznego. To, że pan i ja nie mamy w tej chwili nowotworu to zasługa układu immunologicznego. On w pewnym okresie naszego życia ulega osłabieniu, tak zwanej niszy immunologicznej. Wtedy nowotwór korzysta z okazji i się rozwija. W każdej chwili, w naszym organizmie powstają komórki nowotworowe, ale są one eliminowane przez sprawny układ immunologiczny. Wiemy, że na przykład przewlekły stres, który powoduje tak zwaną immunosupresję endogenną, może przyczyniać się do powstania choroby nowotworowej. I vice versa, zauważono to już z XIX wieku. Był taki chirurg William Coley, który zauważył, że jeśli u chorego z nowotworem rozwinie się infekcja paciorkowcowa, tak zwana róża, dochodzi do regresji nowotworowej. Dlaczego? Bo ten patogen, bakteria pobudza układ immunologiczny. Każda nasza reakcja na chorobę infekcyjną, gorączka, czasem wysypka, to reakcja obronna przeciw patogenowi. Tak samo tutaj, ta reakcja może się zwrócić krzyżowo, przeciwko drobnoustrojom i przeciwko nowotworowi. Obserwowano to już w XIX wieku, działając specjalna szczepionką Coleya. Podawano wyciągi z bakterii i u części chorych obserwowano regresję. Dziś idziemy dalej, potrafimy zniweczyć to, czym nowotwór broni się przeciwko organizmowi swojego gospodarza, potrafimy przeciąć tę drogę obrony i umożliwić układowi immunologicznemu działanie.

Czemu to było takie trudne, czemu tak dużo czasu zajęło onkologii zrozumienie tego mechanizmu i próba jego wykorzystania?

Sam brałem w tym udział, nie dlatego, że jestem taki wspaniały, ale akurat żyłem w tych czasach, kiedy stosowanie preparatów pobudzających układ immunologiczny często było nieskuteczne. Wtedy się trochę zrażaliśmy, lekarz, jak każdy naukowiec chce mieć sukces, jakim jest wyleczenie pacjenta. Nie wiedzieliśmy dlaczego to nie działało. Teraz już wiemy. Dlatego, że nowotwór nie jest bierny, on się broni. My to już teraz wiemy i potrafimy go "oszukać". A – jak to się często mówi - leczenie jest w nas, układ immunologiczny, który mamy jest jednym z najlepszych lekarstw przeciwko nowotworowi, musimy mu tylko umożliwić tę walkę. Ja się bardzo cieszę, że dożyłem czasów, gdy koncepcje mojego nauczyciela, profesora Aleksandrowicza, które ja skromnie próbowałem całe życie realizować, dziś znajdują swój wyraz w skuteczności terapeutycznej. Trochę mi szkoda, że idę na emeryturę, ale nie jestem ważny. Ważne, że chorym będziemy mogli lepiej pomagać, moi koledzy i następcy.

Wspomniał pan, że to my mamy ten mechanizm obronny w sobie, w swoim organizmie. To dlaczego te terapie są takie trudne, tak kosztowne, tak drogie?

Wszystko co nowe musi się przebić przez bariery doświadczeń, pozwoleń, akceptacji. W Ameryce jest od tego Food and Drug Administration, która po to by dopuścić nowy lek do obiegu wymaga tysięcy badań, które kosztują miliony dolarów. Firmy, które to produkują muszą zainwestować. I jak w ekonomii, to jest produkt, który musi na siebie zarobić. Dlatego to jest takie drogie. Ważna jednak jest droga którą idziemy. Ona pokazała już, że te terapie będą coraz tańsze, będą miały coraz mniej efektów ubocznych. Nauczyliśmy się tym działaniom ubocznym przeciwdziałać, także w naszej Klinice. Ważny jest kierunek, który przez jakiś czas był zarzucony, wydawało się, że to nie tędy droga. A teraz wiemy, że tędy, mamy na to dowody na całym świecie. To satysfakcjonujące, że podobną koncepcję realizuje się w 30 krajach na świecie od Australii po USA, także w Europie i w Polsce. Możemy nie w przypadku jednego, ale wielu nowotworów przeciwdziałać ich rozwojowi. Co nie znaczy, że dotychczasowe terapie nie będą również stosowane, zarówno leczenie chirurgiczne czy chemioterapeutyczne, oraz napromieniowanie. Nowotwór, jak i nasz organizm, jest bardzo skomplikowany, wiele czynników nań wpływa. Układ immunologiczny jest bardzo wrażliwy, musimy go przygotować do skutecznej walki, czasem dać mu dodatkowe narzędzie w postaci przeciwciał itd. Ja się bardzo cieszę z tego dzisiejszego wydarzenia noblowskiego, nie dalej jak dwa tygodnie temu miałem wykład na zjeździe hematologów w Rzeszowie na ten właśnie temat. Byłem zaproszony jako wieloletni kierownik Kliniki, by powiedzieć z czym chce pożegnać moich młodszych kolegów. Mówiłem o tym samym, dziś nagroda Nobla to potwierdziła. Nie to, że ja mam rację, racja jest po stronie pewnego rodzaju biologicznego leczenia, które w mojej opinii zmieni repertuar terapeutyczny, da nadzieję chorym, którzy dotychczas tej nadziei już właściwie nie mieli, bo przeszli wiele cykli leczenia i już właściwie niewiele było do zrobienia. A teraz mamy nowe narzędzie.

Czy to narzędzie pozwoli nam ostatecznie pokonać raka?

W medycynie nic nigdy nie jest ostateczne, żyję zbyt długo, by myśleć, że to się zmieni. Ważny jest kierunek, w który od lat wierzyliśmy, kierunek naturalny, bo to jest nasz organizm, a my poznajemy jak on się broni. Wielu ludzi ma sto lat, a nigdy nie było u lekarza. To dowodzi, że organizm nawet bez leków może się kontrolować, regulować, przeciwdziałać zagrożeniom, radzić sobie. Jeśli my taki mechanizm w sobie odkrywamy, odblokowujemy go nowymi lekami, poznajemy coraz bardziej, to dochodzimy do drogi, która byłą do tej pory pomijana, a teraz następuje jej renesans. Fizjologicznie to najbardziej naturalne, podglądamy dlaczego inni nie chorują na nowotwory i chcemy tę sytuacje przybliżyć pacjentowi, który właśnie zachorował.


Pionierzy immunoterapii nagrodzeni Noblem
kodowanie: projekt: