1 października 2024 r. będzie datą przełomową dla chorych na chłoniaki B-komórkowe. Myślę głównie o pacjentach z agresywnymi chłoniakami B-komórkowymi, których można włączyć do programu lekowego B.12.FM. Najczęstszą grupą będą pacjenci z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, czyli DLBCL, a jest to związane ze zmianami w programie lekowym. Te zmiany dotyczą wprowadzenia do drugiej linii leczenia technologii CAR-T, z pewnymi obostrzeniami. Są to pacjenci z nawrotem choroby w ciągu 12 miesięcy od zakończenia immunochemioterapii pierwszej linii lub z chorobą oporną na immunochemioterapię w pierwszej linii, którzy są w grupie kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Choć, jak wiemy, przeszczepienie w tej grupie pacjentów nie byłoby skuteczne, stąd można tym pacjentom podać aksekaptagen cyloleucel, czyli Yescartę.
Natomiast przełomem jest również uzupełnienie terapii od trzeciej linii. Są to dwa przeciwciała dwuswoiste, czyli glofitamab, który możemy podawać pacjentom po zastosowaniu co najmniej dwóch linii leczenia układowego, i epkorytamab, który może być stosowany w monoterapii od trzeciej linii leczenia u chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch linii leczenia przeciwustrojowego, w tym leczenia zawierającego przeciwciało anty-CD20 z przeciwwskazaniami do przeszczepienia lub po niepowodzeniu procedury przeszczepowej. Tak że tak naprawdę przesunięta jest immunoterapia CAR-T dla pewnych grup pacjentów do drugiej linii leczenia. W trzeciej linii leczenia mamy już szerszą dostępność do technologii CAR-T, ale do przeciwciał dwuswoistych również. Szczególnie ta druga część wypowiedzi będzie skoncentrowana na przełomie w terapii, czyli zastosowaniu przeciwciał dwuspoistych w terapii chorych z DLBCL.
Epkorytamab, bo na nim się głównie skupię, to jest podawana podskórnie bispecyficzna immunoterapia anty-CD3, anty-CD20, która jest stosowana w terapii chłoniaków agresywnych z ekspresją CD20. Dodatkowo struktura przeciwciał dwuswoistych polega na zablokowaniu czynnościowym regionu FC. W przypadku epkorytamabu są to trzy mutacje punktowe, które wiążą się z brakiem aktywacji limfocytów T bez wiązania CD20, brakiem wiązania pod jednostki C1Q dopełniacza, w związku z tym brakiem indukcji CDC, no i najważniejszy jest brak indukcji ADCC-ADCP. Działa to odmiennie niż przeciwciała monoklonalne, przede wszystkim przez mechanizmy immunologiczne odpowiedzi komórkowej i dwie grupy FAB są odpowiedzialne z jednej strony za rozpoznawanie cząsteczki CD20 na komórce celowej, czyli na chłoniakowym limfocycie B oraz cząsteczki CD3 na komórkach efektorowych, czyli komórce T cytotoksycznej. To indukuje aktywację limfocytów T poprzez powstanie synapsy immunologicznej, co doprowadza do apoptozy limfocytów B CD20-pozytywnych. Ważne jest, że celem epkorytamabu jest inny epitop niż ten, który jest rozpoznawany przez rytuksymab i obinutuzumab. Tak naprawdę to jest ten sam epitop, który jest rozpoznawany czy był rozpoznawany przez ofatumumab.
Badanie rejestracyjne EPCORE NHL-1 wprowadziło epkorytamab do terapii. Jest to badanie, gdzie grupie pacjentów z DLBCL, to była grupa prawie 140 osób, epkorytamab był podawany podskórnie przez pierwsze 3 tygodnie co tydzień, w tygodniach od 4 do 9 co 2 tygodnie i później co 4 tygodnie aż do progresji choroby. Grupa pacjentów w badaniu rejestracyjnym trudna, czyli byli to pacjenci z pierwotnie oporną chorobą, 82% z opornością na ostatnią linię leczenia, ale, co jest niezwykle ważne, byli to również pacjenci po wcześniejszej terapii CAR-T - 38% i pacjenci oporni na terapię CAR-T - 28%. Wcześniejsze zastosowanie przeszczepienia dotyczyło również prawie 20% pacjentów. Tak że to jest populacja pacjentów w trzeciej linii leczenia, dla której nie ma optymalnej terapii. Terapie, które były porównywane w sposób pośredni, czyli zarówno polatuzumab wedotyny ze schematem BR i tafasytamab w połączeniu z rytuksymabem powyżej dwóch linii leczenia są mniej skuteczne niż epkorytamab, chociaż, tak jak mówię, to są pewne analizy "real world evidence", ekstrapolowane, nie są to badania bezpośrednio porównujące epkorytamab. Natomiast ta skuteczność jest bardzo wysoka. W badaniu EPCORE NHL-1 wysokie odsetki odpowiedzi obserwowano u 62%, głębokość odpowiedzi całkowitych dotyczyła prawie 40% pacjentów, terapia jest dobrze tolerowana, CRS miały głównie niski poziom nasilenia, czas wystąpienia CRS był przewidywalny. Te zdarzenia występowały wcześniej i miały charakter przejściowy. Ważne jest, że jest to terapia gotowa do podania pacjentowi, to jest różnica z technologią CAR-T i skuteczność znowu porównywalna w badaniach pokazujących ekstrapolację zarówno dla tej samej populacji technologii CAR-T, jak i przeciwciał dwuswoistych. Przeżycie całkowite w badaniu EPCORE NHL-1 - mediana 19,4 miesiąca. Tak że przełom, o którym mówię, dotyczy aktualnych możliwości leczenia już od 1 października 2024 r. Decyzja refundacyjna bardzo nas cieszy i umożliwia nowoczesne stosowanie terapii zarówno CAR-T, jak i przeciwciałami dwuswoistymi.
Zapraszamy do zapoznania się z wypowiedzią prof. dr. hab. n. med. Krzysztofa Giannopulosa, prezesa Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, kierownika Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej UM Lublin.
