Diagnostyka laboratoryjna jest obecnie jedną z najbardziej dynamicznie rozwijających się dziedzin medycyny i jej znaczenie w procesach diagnostyczno-terapeutycznych stale rośnie. Tym samym rośnie znaczenie diagnostów laboratoryjnych, niewielkiej, ok. 17 tys. grupy zawodowej, która bezpośrednio odpowiada za wykonywanie badań, ich walidację, interpretację i autoryzację. Wraz z rozwojem medycyny laboratoryjnej widzimy coraz większy potencjał w zastosowaniu algorytmów sztucznej inteligencji (AI, Artificial Intelligence), maszynowego uczenia (ML, Machine Learning) czy głębokiego uczenia (DL, Deep Learning) także w tej dziedzinie. W medycynie terminy AI, ML czy DL są często używane zamiennie. Jednakże ML odnosi się do automatycznego wykrywania wzorców i powiązań w danych, podczas gdy AI stara się symulować ludzkie zachowanie i inteligencję. Algorytmy DL są najbardziej złożone, próbuje się z ich wykorzystaniem agregować różnego rodzaju dane i poddawać wspólnej analizie oraz interpretacji. Jakie są potencjalne możliwości ich zastosowania w diagnostyce, zwłaszcza hematologicznej i czy może ona stanowić zagrożenie dla diagnostów?
Proces diagnostyki chorób hematologicznych jest złożony, wymaga wykonania wielu badań laboratoryjnych i udziału specjalistów z dziedziny genetyki, hematologii, immunologii i innych, wydaje się więc, że wprowadzenie algorytmów AI, ML czy DL mogłoby go znacząco usprawnić. W hematologii metody oparte na różnych wariantach sztucznej inteligencji wprowadza się do automatycznego wykrywania i klasyfikowania obrazów mikroskopowych pojedynczych komórek krwi obwodowej oraz aspiratów szpiku w celu wsparcia oceny danych pochodzących z immunofenotypowania metodą cytometrii przepływowej czy aby wspomóc cytogenetyków w analizie kariotypu. Bardziej zaawansowane algorytmy, czyli ML, a zwłaszcza DL są rozwijane w kierunku łączenia i analizowania złożonych danych pochodzących z różnych źródeł.
Przez ponad 150 lat diagnostyka nowotworów hematologicznych opierała się na ocenie morfologicznej barwionych komórek krwi obwodowej i szpiku kostnego. Dziś cytomorfologia nadal stanowi podstawowe narzędzie, pozwalając na ustalenie wstępnej diagnozy i ukierunkowanie dalszej diagnostyki opierającej się na metodach cytogenetyki, immunofenotypowania lub genetyki molekularnej. Jakość uzyskanych wyników oceny cytomorfologicznej zależy przede wszystkim od doświadczenia specjalistów analizujących preparaty. Obserwowane są rozbieżności w ich ocenie wykonywanej przez różne osoby, także ilość ocenianych komórek w preparatach analizowanych przez człowieka jest ograniczona, co wpływa negatywnie na czułość badania. Digitalizacja obrazów mikroskopowych w połączeniu z zastosowaniem metod DL umożliwia automatyczne przetwarzanie obrazu i różnicowanie komórek, ograniczając potrzebę interwencji człowieka i znacząco zwiększając czułość badania wynikającą z analizy tysięcy zdjęć komórek. O ile w analizie obrazów pochodzących z rozmazów krwi obwodowej systemy te dobrze się sprawdzają, co wynika z ograniczonego repertuaru komórek oraz ich niewielkiej gęstości, to w przypadku preparatów pochodzących z aspiratu szpiku jakość uzyskiwanych wyników jest wciąż niewystarczająca, aby na nich opierać decyzje diagnostyczne. Duża gęstość komórek w preparatach szpiku kostnego oraz obecność wielu komórek wywodzących się z różnych linii będących na różnych etapach różnicowania stanowi problem dla obecnie stosowanych algorytmów, skutkujący błędami w klasyfikowaniu komórek, zwłaszcza tych o podobnych cechach fenotypowych. Największym problemem dla automatycznych systemów oceny morfologii komórek jest analiza dysplazji komórkowych, kluczowa dla diagnostyki chociażby zespołów mielodysplastycznych (MDS, myelodysplastic syndromes).
Kolejne klasyfikacje chorób nowotworowych układu krwiotwórczego, począwszy od 2008 roku, w coraz większej mierze opierają się o zidentyfikowane, powtarzające się zmiany genetyczne występujące u chorych. Stanowią one markery diagnostyczne, prognostyczne lub predykcyjne dla tej grupy chorób. Mimo tego w standardowym postępowaniu diagnostycznym nie odeszliśmy od klasycznych metod, wcześniej omówionej, diagnostyki cytomorfologicznej oraz diagnostyki immunofenotypowej, a badania te wzajemnie się uzupełniają i są konieczne dla ustalenia rozpoznania. Obecnie na różnych etapach badań klinicznych znajdują się automatyczne systemy oceniające morfologię komórek i próbujące wiązać pewne cechy fenotypu komórek z wybranymi aberracjami genetycznymi, np. identyfikacja MYC+ komórek w preparatach chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) barwionych hematoksyliną i eozyną. Systemy te wykonują oznaczenia z czułością na poziomie 93% i ocenia się, że mogą ograniczyć konieczność wykonywania badań genetycznych w tym zakresie nawet o około 30%. Podobne badania są prowadzone w odniesieniu do MDS i MDS/NPM. Wieloparametryczna cytometria przepływowa i immunohistochemia stanowią integralną część rutynowej diagnostyki i monitorowania skuteczności terapii nowotworów układu krwiotwórczego. Współczesne cytometry przepływowe są w stanie analizować tysiące komórek na sekundę i umożliwiają ocenę komórek krwiotwórczych na poziomie pojedynczej komórki, generując duże ilości danych, których bezpośrednia interpretacja jest trudna oraz wymaga dużego doświadczenia osoby oceniającej i wydającej wynik. Wiele wskazuje na to, że narzędzia opierające się na algorytmach DL i ML znajdą zastosowanie w tym przypadku, a głównym celem ich wprowadzenia jest zwiększenie spójności interpretacji danych. Trwają badania nad algorytmami wspierającymi diagnostykę przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL, chronic lymphocytic leukemia), opublikowane dotychczas dane wskazują na dokładność ok. 83%. Podobne badania prowadzi się w odniesieniu do wspomagania monitorowania minimalnej choroby resztkowej (MRD, Minimal Residual Disease) w ostrych białaczkach szpikowych i MDS, uzyskiwane wyniki dokładności są obiecujące (na poziomie >90%).
Jak wspomniano wcześniej, badania genetyczne w hematoonkologii stanowią jeden z istotnych elementów diagnostyki i stratyfikacji chorych wynikający bezpośrednio z klasyfikacji WHO. Do klasycznych metod diagnostyki cytogenetycznej zaliczamy kariotypowanie. Aktualnie testowane algorytmy wspierające kariotypowanie opierają się o ML. Ich działanie, w dużym uproszczeniu, polega na rozdzielaniu zdjęć całych płytek metafazalnych na podobrazy zawierające pojedyncze chromosomy, które są porównywane do zapisanych wzorców. W diagnostyce stosowane jest już dziś oprogramowanie wspomagające układanie kariogramów, wymaga ono jednak częstej ingerencji cytogenetyka, ponieważ nie rozpoznaje chromosomów krzyżujących się na płytce metafazalnej czy chromosomów markerowych zawierających materiał genetyczny pochodzący z różnych chromosomów. Wydaje się, że wzbogacenie obecnie stosowanego oprogramowania o algorytmy ML pozwoli opracować zautomatyzowane narzędzia, które staną się przyszłym standardem pomagającym cytogenetykom w ich codziennej pracy i przyspieszającym proces decyzyjny.
Większość systemów opartych na sztucznej inteligencji jest obecnie testowana w badaniach klinicznych, ich przełożenie na praktykę kliniczną nie jest odległe, aczkolwiek przed ich twórcami na dziś stoi jeszcze wiele wyzwań. Zarówno diagności, jak i hematolodzy powinni zapoznawać się z systemami oraz ogólną koncepcją sztucznej inteligencji (AI, ML czy DL), co więcej powinni brać udział w opracowywaniu tych narzędzi jako elementów wspierających ich pracę w przyszłości. Analizując dostępne dane, można stwierdzić, że modele oparte na sztucznej inteligencji nie zastąpią wyspecjalizowanych diagnostów laboratoryjnych i lekarzy hematologów, ale będą wspomagać ich pracę i uwalniać od czasochłonnych analiz, zwłaszcza w odniesieniu do typowych przypadków, umożliwiając jednocześnie skupienie się na przypadkach trudnych, wymagających wyjątkowych ludzkich umiejętności, których nie zastąpi sztuczna inteligencja ani dziś, ani w perspektywie najbliższych lat.
Źródła:
- Wencke W et al. Artificial intelligence in hematological diagnostics: Game changer or gadget?, Blood Rev. 2023.
- Wencke W et al. How artificial intelligence might disrupt diagnostics in hematology in the near future. Oncogene, 2021.
- El Alaoui Y et al. A Review of Artificial Intelligence Applications in Hematology Management: Current Practices and Future Prospects, J Med Internet Res. 2022.
