Głosowanie dało wynik 16-0, a jedna osoba wstrzymała się od głosu. Poprzedzała je ponad 3-godzinna prezentacja oraz dyskusja na temat badań, które wykazały potencjalną szkodę inhibitorów PI3K w zakresie całkowitego przeżycia (overall survival, OS), ich toksyczności oraz ograniczonej ocenie optymalnego dawkowania i innych ograniczeniach jednoramiennych badań, które służyły jako podstawa do zatwierdzenia tych leków.
„Było to spotkanie komitetu doradczego o zupełnie odmiennym charakterze”, powiedziała dr Nicole Gormley z Wydziału Hematologii w Biurze Chorób Onkologicznych FDA. „Jest to myślenie wybiegające w przyszłość. Chcemy mieć pewność, że rady, których udzielamy sponsorom, są oparte na naszym doświadczeniu”.
Spotkanie odbyło się niecały tydzień po tym, jak TG Therapeutics dobrowolnie wycofało wniosek dotyczący zastosowania kombinacji umbralisibu (Ukoniq) i ublituksymabu w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) i chłoniakiem z małych limfocytów B (small lymphocytic lymphoma, SLL) na podstawie danych dotyczących OS z randomizowanego badania 3. fazy UNITY. Firma wstrzymała również sprzedaż umbralisibu pacjentom z chłoniakiem strefy brzeżnej i chłoniakiem grudkowym, czyli ze wskazaniami, dla których ten inhibitor PI3K uzyskał przyspieszoną akceptację w zeszłym roku.
FDA zatwierdziła trzy inne inhibitory PI3K w leczeniu nowotworów hematologicznych:
- Idelalisib (Zydelig, Gilead Sciences) otrzymał przyspieszone zatwierdzenie w nawrotowym chłoniaku grudkowym i SLL oraz regularne zatwierdzenie dla nawrotowej PBL w lipcu 2014 roku. Trzy randomizowane badania z zastosowaniem tego środka w schematach skojarzonych dla PBL i chłoniaka nieziarniczego zostały później zakończone z powodu zwiększonej liczby zgonów, a FDA wydała ostrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa. Na początku tego roku firma Gilead dobrowolnie wycofała wskazania dotyczące chłoniaka grudkowego i SLL po tym, jak nie była w stanie przeprowadzić badań klinicznych w celu zweryfikowania korzyści.
- Copanlisib (Aliqopa, Bayer) otrzymał przyspieszone zatwierdzenie w leczeniu nawrotowego chłoniaka grudkowego we wrześniu 2017 r. Randomizowane badanie 3. fazy CHRONOS-3, w którym oceniano copanlisib w połączeniu z rytuksymabem (Rituxan; Genentech, Biogen) w porównaniu z placebo i rytuksymabem w przypadku nawrotu indolentnego chłoniaka nieziarniczego wykazało wyższy odsetek przypadków poważnych zdarzeń niepożądanych 3. stopnia, a także większą liczbę zgonów z powodu zdarzeń niepożądanych w ramieniu z copanlisibem. W grudniu FDA wycofała dodatkowy wniosek o zatwierdzenie copanlisibu dla dorosłych pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym oparty na wynikach tego badania.
- Duvelisib (Copiktra, Secura Bio) otrzymał regularne zatwierdzenie dla pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie PBL lub SLL oraz przyspieszone zatwierdzenie w przypadku chłoniaka grudkowego we wrześniu 2018 r. Randomizowane badanie fazy 3. DUO oceniające duvelisib w porównaniu z ofatumumabem w tej populacji pacjentów wykazało wyższe wskaźniki toksyczności w ramieniu duvelisibu, spowodowane toksycznością związaną z PI3K. Ostateczna analiza przeżycia DUO wykazała wyższy odsetek zgonów i krótszą medianę OS w ramieniu duvelisibu. W grudniu Secura Bio dobrowolnie wycofała lek we wskazaniu chłoniaka grudkowego.
„Obserwowane przez nas ustalenia dotyczące bezpieczeństwa oraz wyniki dotyczące całkowitego przeżycia dla wielu produktów i wielu wskazań hematologicznych, z których wszystkie wykazują spójne wzorce, są naprawdę bezprecedensowe” – powiedziała Gormley. -„Pomimo że zdecydowanie chcemy przyspieszyć opracowywanie leków i sprawić, że nowe terapie będą dostępne dla pacjentów tak szybko, jak to możliwe, naszym zdaniem jest zapewnienie, że te produkty są bezpieczne i skuteczne”.
Członkowie komitetu wyrazili poparcie dla konieczności przedstawienia wyników randomizowanych badań w celu zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności inhibitorów PI3K.
„Kluczowe jest to, czy naprawdę pomagamy naszym pacjentom, jeżeli poprawiamy długość życia za pomocą jakiejkolwiek terapii, ale jednocześnie narażamy ich na toksyczność, a tym samym obniżamy ich jakość życia? Nie wierzę w to” - powiedział prof. Christopher H. Lieu, członek komitetu, profesor nadzwyczajny onkologii klinicznej, zastępca dyrektora ds. badań klinicznych i dyrektor wydziału onkologii przewodu pokarmowego na Uniwersytecie Medycznym w Colorado.
Jeden z członków komitetu - profesor Anthony D. Sung z Duke University - wstrzymał się od głosu. Przyznał jednak, że omawiane inhibitory PI3K są „wysoce problematyczne” i w tym kontekście należało przeprowadzić randomizowane badania.
„Czuję się jednak nadal nieswojo, etykietując całą klasę leków i wymagając, aby przyszłe produkty w tej klasie były wspierane randomizowanymi danymi” – powiedział. - „Myślę, że jeśli dane z badań 1. fazy są niepokojące, to absolutnie potrzebne jest badanie z randomizacją. Jeśli dane z fazy 1 nie są niepokojące, to nie wiem, czy randomizowane dane powinny być wymagane”.
Dr Richard Pazdur, dyrektor Centrum Doskonalenia Onkologii FDA, powiedział, że agencja „zademonstruje odpowiednią elastyczność” w oparciu o wyniki wcześniejszych badań.
„Nasze pytanie brzmi: czy należy przeprowadzić randomizowane badania? Nie wymagamy, aby przeżycie całkowite było głównym punktem końcowym badania, jednak badanie randomizowane pozwala nam przynajmniej na analizę opisową tego punktu końcowego, której nie można uzyskać w badaniu jednoramiennym” – powiedział Pazdur.
Na podstawie: McLaughlin D.FDA panel: PI3K inhibitor approvals for blood cancers should be backed by randomized data. FDA Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting, April 21, 2022.
