Ogromny postęp różnych dziedzin nauki, w tym szczególnie genetyki, przybliża nas do coraz lepszego zrozumienia mechanizmów związanych z powstaniem i rozwojem zmian nowotworowych, przyczyniając się tym samym do poprawy rokowania pacjentów zarówno dzięki możliwości tworzenia ukierunkowanych terapii jak i lepszej diagnostyce oraz stratyfikacji chorych.
Klonalna hematopoeza (clonal hematopoiesis, CH) jest efektem somatycznych zmian genomowych w komórkach hematopoetycznych, które prowadzą do ich klonalnej ekspansji. Zjawisko to od wielu lat stanowi ważny obszar badań i coraz więcej danych dowodzi, że odgrywa ona istotną rolę w rozwoju niektórych chorób, w tym hematologicznych. CH stanowi też naturalną cechę procesu starzenia, dlatego określenie jej związku z wystąpieniem nowotworu u danej osoby wymaga dokładniejszego poznania.
Wyniki badań, które opublikowano niedawno w Nature Medicine pokazują, że ocena hematopoezy klonalnej o nieokreślonym potencjale (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) i mozaikowych zmian chromosomalnych (mosaic chromosomal alterations, mCA) w połączeniu z parametrami morfologii krwi, może przewidzieć zarówno ryzyko rozwoju nowotworów pochodzących z linii mieloidalnej jak i przewlekłej białaczki limfocytowej (chronic lymphocytic leukemia, CLL)/chłoniaka limfocytowego (small lymphocytic lymphoma, SLL).
W celu zidentyfikowania osób o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworu, autorzy badania analizowali nieprawidłowości genetyczne, które można łatwo ocenić przy wykorzystaniu sekwencjonowania nowej generacji w połączeniu z powszechnie dostępnymi danymi z morfologii krwi obwodowej.
Wraz ze wsp., dr Niroula z Broad Institute of the Massachusetts Institute of Technology in Harvard ocenił CHIP u 55 383 osób i autosomalne mCA u 420 969 osób, które nie miały w wywiadzie historii nowotworów hematologicznych i zostały włączone do UK Biobank (UKB) i Mass General Biobank Brighama.
U 46 706 niespokrewnionych osób w wieku od 40 do 70 lat (mediana wieku = 58), u których nie zdiagnozowano wcześniej nowotworu hematologicznego zbadano somatyczne warianty tzw. driver genes, czyli geny sterujące rozwojem nowotworu, związane z takimi procesami komórkowymi jak apoptoza, adhezja, naprawa DNA, zwijanie białek czy odpowiedź na stres oksydacyjny dla komórek z linii mieloidalnej i limfoidalnej przy pomocy metody sekwencjonowania całego egzomu (whole-exome sequence, WES).
Łącznie porównano 236 genów, dla których stwierdza się powtarzalne mutacje w nowotworach limfoidalnych. Wykorzystując dane z WES z UKB, badacze zidentyfikowali 597 osób, które były nosicielami 617 wariantów (limfoidalna CHIP). Ocena 56 genów, o których wiadomo, że biorą udział w patogenezie rozrostów mieloidalnych i CHIP, pozwoliła na znalezienie 2708 osób, które posiadały 2975 wariantów (mieloidalna CHIP).
Chociaż częstość występowania limfoidalnej CHIP była mniejsza niż CHIP dotyczącej linii mieloidalnej, to w obu przypadkach jej występowanie wzrastało wraz z wiekiem. Trzy najważniejsze geny w mieloidalnej CHIP, których mutacje stwierdzono u 87% osób, to DNMT3A, TET2 i ASXL1. W przeciwieństwie do tego, limfoidalne warianty CHIP miały rozkład równomierny w kilku genach.
Badacze analizowali korelacje między mieloidalną i limfoidalną CHIP a wystąpieniem nowotworów wywodzących się z poszczególnych linii w okresie od 6 miesięcy do 12 lat od momentu biobankowania materiału. Podczas mediany 10-letniego okresu obserwacji u 159 osób zdiagnozowano nowotwór z linii mieloidalnej, z medianą czasu do rozpoznania wynoszącą 5,8 roku. U 416 osób wykryto nowotwór limfoidalny z medianą czasu do rozpoznania wynoszącą 6,3 roku. Mieloidalna CHIP istotnie wiązała się z większą częstością występowania nowotworów mieloidalnych (współczynnik ryzyka [hazard ratio, HR] = 7,0; 95% CI 5,0-9,8; p<0,001), natomiast limfoidalna CHIP korelowała istotnie z większą częstością występowania nowotworów limfatycznych (HR=4,2 ; 95% CI 2,7-6,7; p<0,001).
Wykorzystując dane dotyczące 400 452 osób z Wielkiej Brytanii, badacze ocenili również ryzyko nowotworów szpikowych i limfoidalnych w odniesieniu do autosomalnych mCA w okresie obserwacji o medianie 11,1 roku. U 1408 osób zdiagnozowano nowotwór wywodzący się z linii mieloidalnej (mediana czasu do rozpoznania = 6,6 roku), a 3872 osób zachorowało na nowotwór limfoidalny (mediana czasu do rozpoznania = 6,3 roku).
Mieloidalne mCA istotnie zwiększały ryzyko nowotworów szpikowych (HR=28,9; 95% CI 24,2-34,4; p<0,001), zaś limfoidalne mCA wiązały się z częstszym rozwojem nowotworów z tkanki limfatycznej (HR=11,1; 95% CI 9,9-12,3; p< 0,001). Dodatkowo niejednoznaczne mCA zwiększały ryzyko zarówno nowotworów mielo- (HR=5,9; 95% CI 4,0-8,8; p<0,001) jak i limfoidalnych (HR=5,8; 95% CI 4,6-7,3; p<0,001).
W badaniu wykazano, że nieprawidłowe parametry dotyczące komórek linii mieloidalnej oceniane w morfologii krwi, niezależne od CH, również wiązały się z ryzykiem wystąpienia nowotworów pochodzenia mieloidalnego, natomiast zwiększona liczba limfocytów korelowała z ryzykiem CLL/SLL. Badacze dokonali stratyfikacji badanej kohorty z UKB na podstawie parametrów morfologii krwi oraz rodzaju i liczby zmian genetycznych oraz wielkości klonu, aby jednocześnie uwzględnić znaczenie zarówno CHIP i mCA jak i parametrów morfologii krwi w ocenie zwiększonego ryzyka nowotworzenia. Naukowcy odkryli, że dla obu linii nieprawidłowe wyniki morfologii krwi wiązały się z częstszym występowaniem nowotworów, nawet bez obecności określonych zmian genetycznych.
Wyniki powyższego badania wydają się być bardzo interesujące, jednak warto zastanowić się jakie aktualnie jest i może być w przyszłości ich przełożenie na praktykę kliniczną. Z jednej strony wczesne zidentyfikowanie osób o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworu hematologicznego może zwiększyć czujność onkologiczną lekarzy zajmujących się danym pacjentem i pozwolić na szybką reakcję w razie wystąpienia choroby. Z drugiej jednak strony obecność patogennych zmian w genomie zwiększa, lecz nie determinuje w 100% ryzyka zachorowania, natomiast stanowi dla ich nosiciela swego rodzaju piętno, które może bardzo negatywnie wpływać na funkcjonowanie psychiczne danej osoby i jej otoczenia. Dodatkową trudnością, z jaką może spotkać się lekarz sprawujący opiekę nad „potencjalnym chorym”, jest aktualnie brak możliwości zaoferowania jakichkolwiek form leczenia wyprzedzającego czy prewencji, co budzi dodatkowy niepokój u pacjenta oraz poczucie bezradności u medyka.
Zgłębianie wiedzy na temat patogenezy nowotworów stanowi niezbędny krok do poprawy leczenia, jednak wszelkie nowe odkrycia wymagają zawsze dokładnej weryfikacji i dopóki nie znajdą korzystnego przełożenia w praktyce klinicznej pozostają ważnym obszarem badań naukowych. Postęp jest jednak nieodłączną cechą medycyny, dlatego można się spodziewać, że większość nowości ze świata nauki w pewnym momencie znajdzie swoje miejsce w codziennej pracy lekarza. Zachęcamy więc do śledzenia aktualnych doniesień naukowych na bieżąco i przygotowywania się do wyzwań, z którymi przyjdzie nam się zmierzyć.
