Prof. Joanna Góra-Tybor: Lek mniej specyficzny często charakteryzuje się większą skutecznością dzięki zahamowaniu wielu szlaków sygnałowych aktywnych w komórkach nowotworowych. Niestety z mniejszą swoistością wiąże się występowanie większej liczby powikłań.
Ponatynib (AP24534, Iclusig®, ARIAD Pharmaceuticals, Cambridge, MA, USA) jest tzw. pan-inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL, aktywnym we wszystkich znanych mutacjach kinazy, również w przypadku mutacji T315I. Hamuje kinazy: Abl, FLT3, FGFR, VEGFR, KIT, PDGFR, RET (rearranged during transfection kinase), EPH (ephrin receptor tyrosine kinase), Src family.
Ponatynib od razu był projektowany jako lek, który ma ominąć oporność, którą pozostałe, znane dotychczas inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), wykazują w przypadku obecności mutacji T315I. Jest to mutacja, w której treonina jest zamieniona na izoleucynę i z tego powodu „stare” inhibitory nie wiążą się w sposób odpowiedni, żeby zablokować miejsce wiązania kinazy. Główną przyczyną oporności mutacji T315I na imatynib, dazatynib, nilotynib i bosutynib jest utrata grupy hydroksylowej treoniny niezbędnej do powstania wiązania wodorowego między aminokwasem i TKI. Ponatynib skutecznie wiąże się z izoleucyną w pozycji 315 dzięki tworzeniu wiązań van der Waalsa. To jego ogromny atut - przełamanie oporności na tę konkretną mutację – dotychczas nie było w jej przypadku skutecznej terapii. Trzeba również podkreślić, że dotąd nie zidentyfikowano mutacji, w której ponatynib byłby nieaktywny. W przypadku dotychczas znanych TKI można się spodziewać, że u części pacjentów wystąpi na nie oporność, i w sporym odsetku będzie to tzw. oporność mutacyjna, związana z promowaniem klonu mającego mutację, na którą ten inhibitor nie działa. Tymczasem w przypadku ponatynibu dotychczas taka sytuacja nie wystąpiła. Z tego właśnie względu jest to niezwykle cenny lek, rzeczywiście bardzo skuteczny.
HEMATONKOLOGIA.PL: Jakie rodzaje odpowiedzi wywołuje?
J.G-T.: Wszystkie: hematologiczną – najłatwiejszą do wywołania, czyli normalizuje parametry krwi obwodowej i mielogram. Cytogenetyczną, czyli eliminuje chromosom Filadelfia. U znacznego odsetka pacjentów wywołuje głęboką odpowiedź molekularną.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Która z tych odpowiedzi jest satysfakcjonująca dla hematologa?
J.G.-T.: Cytogenetyczna i molekularna – w przewlekłej białaczce szpikowej dążymy do uzyskania głębokiej odpowiedzi molekularnej.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jakie są szanse na refundację tego leku w Polsce?
G.-T.: Lek jest bardzo drogi, dlatego nie trudno sobie wyobrazić, żeby mógł być stosowany bez programu lekowego. Wiem, że firma odpowiedzialna za dystrybucję leku w Polsce (Angelini) rozpoczęła starania o program lekowy.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Czy jest w Polsce dobre zaplecze diagnostyczne do monitorowania postępów leczenia?
G.-T.: Są certyfikowane laboratoria, mające duże doświadczone w ocenie pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Zatem monitorowanie pacjentów leczonych ponatynibem nie sprawi żadnych trudności. Zwłaszcza że nie wymaga żadnych nowych badań, tylko ilościowej oceny transkryptu BCR-ABL i ewentualnie oceny mutacji.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jakie zastosowanie znajdzie ten lek w programie lekowym?
J.G.-T.: Dość wąskie. Ponatynib może być stosowany jako lek pierwszej linii przy obecności mutacji T315I, z tym że ta mutacja rzadko występuje od początku choroby, zwykle dochodzi do niej na etapie podawania kolejnego inhibitora. Natomiast chorzy oporni czy nietolerujący inhibitorów, by zakwalifikować się do programu, muszą być oporni na dwa leki (imatynib w pierwszej linii i dazatynib lub nilotynib w drugiej).
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jakie miejsce w algorytmie leczenia w stosunku do transplantacji szpiku ma ponatynib?
J.G.-T.: Byłby dobrym lekiem pomostowym u chorych, którzy nie reagują na „stare” inhibitory i u których w planie jest transplantacja, do wprowadzenia ich w jak najgłębszą odpowiedź molekularną przed transplantacją.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Czy dawka jest ustalona, w charakterystyce produktu jest to 45 mg?
J.G.-T.: Wydaje się, że prawdopodobnie można by tę dawkę zmniejszyć. Są próby zmniejszenia jej u pacjentów, którzy już osiągnęli dobrą odpowiedź. Wstępne wyniki wskazują, że nawet dawka 15 mg/dobę, skutecznie podtrzymuje uzyskaną odpowiedź przy mniejszej toksyczności. Są zaplanowane badania, które mają na to pytanie ostatecznie odpowiedzieć.
HEMATOONKOLOGIA.PL.: A co z toksycznością ponatynibu?
J.G.T. Okazało się, że ponatynib ma szereg poważnych działań niepożądanych. Do najistotniejszych należą powikłania naczyniowe, przede wszystkim tętnicze, takie jak udar mózgu, zawał serca, PAOD. Ponadto lek może powodować nadciśnienie, działa hepatotoksycznie i wywołuje zapalenie trzustki.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Czy kwestia powikłań naczyniowych da się monitorować?
J.G.-T.: Nie są to powikłania, które da się przewidzieć. Były obserwowane nawet u młodych ludzi, przed 50. rokiem życia, nie mających czynników ryzyka. Oczywiście ryzyko powikłań naczyniowych wzrasta u pacjentów starszych, mających w przeszłości takie powikłania lub też mających czynniki ryzyka tj. otyłość, palenie papierosów, cukrzyca, nadciśnienie itd. Do pewnego stopnia ryzyko powikłań naczyniowych da się zmniejszyć, eliminując czynniki ryzyka.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Jakie miejsce w postępie leczenia białaczek ma ponatynib?
J.G.-T.: To jest bardzo duży postęp w leczeniu PBSz, myślę też, że to jest bardzo cenny lek dla chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) Ph dodatnią. Pacjenci z ALL bardzo często rozwijają oporność na stosowane TKI: imatynib i dazatynib. Również w ALL ponatynib mógłby być cennym lekiem jako pomost do przeszczepu szpiku kostnego.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Czy znana jest skuteczność długoterminowa tego leku?
J.G.-T.: Mamy obserwacje 3-letnie referowane na zjeździe ASH w grudniu ubiegłego roku, z badania PACE. Wynika z nich, że odpowiedzi uzyskane w fazie przewlekłej białaczki, są długotrwałe. Co więcej - liczba powikłań naczyniowych nie kumuluje się w kolejnych latach. Na pewno dla niemałej liczby pacjentów nie kwalifikujących się do przeszczepienia szpiku, ponatynib powinien być stosowany do czasu progresji choroby.
HEMATOONKOLOGIA.PL: Reasumując….
J. G.-T.: Ponatynib jest bardzo potrzebnym lekiem. Wyniki dotychczasowych badań wskazują na jego dużą skuteczność. We wspomnianym już badaniu PACE ponad połowa chorych była oporna na co najmniej trzy TKI , czyli nie było dla nich żadnej dobrej opcji leczenia. W tej tak trudnej grupie chorych ponatynib w fazie przewlekłej białaczki spowodował wystąpienie całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej u ponad 50%, większej odpowiedzi molekularnej u 40% i głębokiej odpowiedzi molekularnej u 20%.
