Program B54 leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego od stycznia 2023 roku bardzo się zmienił, zarówno w przypadku chorych z nowo rozpoznaną chorobą, jak nawrotowych. – W leczeniu pierwszej linii pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia autologicznych komórek krwiotwórczych mamy już możliwość stosowania bardzo skutecznego schematu daratumumab, bortezomid, talidomid, deksametazon (Dara-VTd). Po leczeniu indukującym (cztery cykle) pacjenci mają przeszczepienie szpiku, konsolidację leczenia tym samym schematem, a później leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Bardzo cieszymy się z możliwości takiej możliwości – zaznacza prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezes Stowarzyszenia Hematologia Nowej Generacji.
Schemat z daratumumabem nie jest jeszcze dostępny w pierwszej linii dla pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienie szpiku. – Mamy jednak dla nich od 2022 r. inny ważny nowoczesny lek: lenalidomid. Od stycznia 2023 r. dostępność do niego bardzo się rozszerzyła, gdyż został przeniesiony do katalogu chemioterapii. Możemy zaproponować pacjentom schemat RVd (lenalidomid, bortezomib i deksametazon) lub Rd. Schemat trójlekowy jest skuteczniejszy, szczególnie wartościowy w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka, a także z upośledzeniem czynności nerek, którzy mają większe ryzyko niekorzystnego przebiegu choroby – podkreśla prof. Giannopoulos.
Ważne zmiany od stycznia 2023 dotyczą też pacjentów z nawrotem choroby: pojawiła się m.in. możliwość zastosowania schematu daratumumab z lenalidomidem i deksametazonem (DaraRd) oraz elotuzumabu z pomalidomidem i deksametazonem (EloPd). U pacjentów wysokiego ryzyka można też stosować schemat IRd (iksazomib, lenalidomid, deksametazon) już od drugiej linii. – Większość nowoczesnych schematów może być szeroko stosowana w ramach programu lekowego. Przybyło nam nowych opcji, możemy optymalizować terapie. Dużo mniejsza dostępność nowych terapii jest jednak w kolejnych liniach, szczególnie gdy wcześniej wykorzystamy schematy z lenalidomidem i bortezomibem. Możemy wtedy proponować pacjentom głównie stare schematy; to wskazuje nam na najpilniejsze dziś potrzeby refundacyjne – zwraca uwagę prof. Krzysztof Giannopoulos.
Oporność na leczenie – wyzwaniem
Szpiczak plazmocytowy dziś jest chorobą nieuleczalną: dzięki nowym opcjom terapeutycznym cofa się, pozostaje w remisji, jednak po pewnym czasie nieuchronne powraca, choć okresy remisji mogą być długie. Chorzy często pozostają w dobrym stanie ogólnym i mogą być leczeni skutecznie kolejnymi liniami, pod warunkiem dostępu do nich.
Wybór skutecznego schematu jest problemem w przypadku oporności na wcześniej stosowane terapie. – Obecnie wielu pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia już w pierwszej linii otrzymuje schemat z lenalidomidem; jest on też zalecany w leczeniu podtrzymującym. Pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepienia najczęściej otrzymują schemat RVd lub Rd, zawierające lenalidomid. W przypadku progresji pojawia się u nich problem, jeśli chodzi o wybór kolejnych linii – tłumaczy prof. Giannopoulos.
Najwięcej pacjentów jest opornych na lenalidomid, choć pewna grupa ma podwójną oporność: zarówno na lenalidomid, jak na bortezomib. Z zalecanych w tym przypadku przez NCCN schematów leczenia obecnie w Polsce dostępne są dwa: elotuzumab z pomalidomidemem i deksametazonem (EloPd) oraz daratumumab z bortezomibem i deksametazonem (DaraVd), w przypadku zachowania wrażliwości na inhibitory proteasomów. – Schematy dostępne w Polsce mają jednak ograniczoną skuteczność. Nie są jeszcze refundowane dwie ważne opcje będące w zaleceniach NCCN, z innym przeciwciałem monoklonalnym: izatuksymabem. Pierwszy to połączenie: izatuksymab, pomalidomid, deksametazon (IzaPd), drugi izatuksymab, karfilzomib, deksmetazon (IzaKd) – zaznacza prof. Giannopoulos.
Schemat IzaPd został zarejestrowany w Europie i USA na podstawie badania trzeciej fazy ICARIA, które wykazało jego przewagę nad schematem Pd, zarówno w wydłużeniu czasu wolnego od progresji (PFS), jak w odsetkach odpowiedzi na leczenie. Co istotne, 20 proc. pacjentów uczestniczących w badaniu miało wysokie ryzyko cytogenetyczne, a 20 proc. obniżoną filtrację kłębuszkową, co też jest negatywnym czynnikiem rokowniczym, 93 proc. było opornych na lenalidomid, a 73 proc. zarówno na lenalidomid, jak na inhibitor proteasomu. – Schemat z izatuksimabem okazał się bardzo skuteczny: redukcja ryzyka progresji wynosiła aż 41 proc. u pacjentów opornych na lenalidomid. Zwracam uwagę na bardzo wysoki odsetek całkowitych odpowiedzi nerkowych (ponad 70 proc.) i ich utrzymywanie się u 1/3 pacjentów. To ważne, bo jeśli u pacjentów z niewydolnością nerek zastosujemy terapię poprawiającą wydolność nerek, bardzo poprawia się ich rokowanie – zaznacza prof. Giannopoulos.
Z kolei badanie IKEMA wykazało większą skuteczność stosowania izatuksymabu w połączeniu z karfilzomibem i deksametazonem (IzaKd) w stosunku do terapii Kd, zarówno jeśli chodzi o PFS, jak eradykację mierzalnej choroby resztkowej.
– Oporność na lenalidomid jest wyzwaniem w codziennej praktyce u chorych na szpiczaka. W miarę wprowadzania schematów z lenalidomidem do pierwszej linii lub do leczenia podtrzymującego, już od drugiej linii pojawi się problem, co podać pacjentom. Wiemy, że jeśli chodzi o nowe sposoby leczenia, to jest istotna przewaga schematów z izatuksymabem. Duże nadzieje wiążemy też z połączeniem daratumumabu z karfilzomibem i deksametazonem, również w przypadku pacjentów z niekorzystnymi czynnikami ryzyka – zaznacza prof. Giannopoulos.
Przyszłość w nowych cząsteczkach
Nadzieję pacjentów i hematologów budzą nowe przeciwciała monoklonalne, przeciwciała bispecyficzne i terapia CAR-T. Część z nich jest już zarejestrowana w USA i Europie, wiele innych znajduje się w zaawansowanych fazach badań klinicznych.
– Terapie celowane są stosowane na każdym etapie leczenia szpiczaka, zarówno w nowo rozpoznanej chorobie, jak w zaawansowanej i nawrotowej. Jeśli chodzi o przeciwciała monoklonalne, to daratumumab (przeciwciało anty CD38) jest już dopuszczony na każdym etapie leczenia szpiczaka, zarówno u chorych z nowo rozpoznaną chorobą, jak z nawrotem. Od niedawna mamy też zarejestrowany, jeszcze nierefundowany w Polsce izatuksymab (przeciwciało anty CD38 o nieco innym sposobie działania). Trzecim przeciwciałem jest elotuzumab; w Polsce możemy stosować ten lek tylko w skojarzeniu z pomalidomidem; nie jest dostępny jeszcze schemat z lenalidomidem. Nie jest dostępne również kolejne przeciwciało: belantamab – podkreśla dr hab. Dominik Dytfel z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, prezes Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego.
Rozwijane są kolejne terapie zaawansowane: przeciwciała bispecyficzne i terapie CAR-T. – Przeciwciała bispecyficzne z jednej strony łączą się z cząsteczką na powierzchni komórki nowotworowej, a z drugiej z limfocytem T, aktywizując go. Jak na razie jedynym w Europie zarejestrowanym lekiem z tej grupy jest teclistamab. W trakcie rejestracji są dwa kolejne przeciwciała bispecyficzne: talkwetamab, elranatamab. Są już też zarejestrowane w Europie dwie terapie CAR-T: idecabtagene vicleucel (ida-cel) i ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel). Na pewno nowoczesne terapie przeciwciałami monoklonalnymi, a także przeciwciała bispecyficzne i CART zmienią oblicze szpiczaka – zaznacza dr hab. Dominik Dytfeld.
Badanie ATLAS zmieni praktykę kliniczną w Polsce?
Zdaniem ekspertów, bardzo cenne byłoby wykorzystanie i zaimplementowanie w Polsce wyników niekomercyjnego badania ATLAS, prowadzonego przez Polskie Konsorcjum Szpiczakowe, wspólnie z prof. Andrzejem Jakubowiakiem. Udowodniło ono, że w leczeniu podtrzymującym po transplantacji szpiku skuteczniejszy od lenalidomidu jest schemat KRd (karfilzomib, lenalidomid i deksametazon). – Takie leczenie wydłuża o 18 miesięcy czas do progresji, w porównaniu do stosowania samego lenalidomidu, i redukuje ryzyko zgonu. U 80 proc. pacjentów standardowego ryzyka wystarczające byłoby leczenie tym schematem przez 8 cykli, a później podawanie lenalidomidu – zaznacza dr hab. Dominik Dytfeld. Wyniki badania spotkały się z dużym zainteresowaniem podczas ubiegłorocznej konferencji ASCO. Polskie Konsorcjum Szpiczakowe będzie też starać się o to, by taki schemat znalazł się w rekomendacjach ESMO i NCCN. – Umieszczenie takiego schematu w rekomendacjach bardzo przybliżyłoby nas do możliwości stosowania w Polsce. Konsultant krajowy może wówczas wnioskować o dołączenie takiego leczenia do programu lekowego. Jest realna szansa, żebyśmy wystąpili o to jako środowisko – podkreśla prof. Ewa Lech-Marańda, konsultant krajowy w dziedzinie hematoonkologii.
Podczas wiosennej sesji Polskiej Sesji Hematologii eksperci zwracali też uwagę na to, że coraz więcej pacjentów w Polsce ma wykonywane badania cytogenetyczne, które określają grupę wysokiego ryzyka, co jest niezwykle ważne przy planowaniu leczenia. Nadal jednak nie są one wykonywane u wszystkich pacjentów. – Bardzo pomocne byłoby ogłoszenie, w randze obwieszczenia, jednolitych standardów diagnostyki i leczenia szpiczaka. Będzie to systemowo możliwe, gdyż jest zielone światło od Ministerstwa Zdrowia na wdrożenie projektu Krajowej Sieci Hematologicznej. Szpiczak ma być jednym z nowotworów, w przypadku których będziemy mogli ustalić i wpisać w standard zasady diagnostyki i leczenia – podkreślała prof. Ewa Lech-Marańda, krajowy konsultant w dziedzinie hematologii.
