Xospata - baza leków

Wskazania

Monoterapia nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej (AML) z mutacją FLT3 u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie preparatem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem gilterytynibu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML należy potwierdzić mutację FMS-podobnej kinazy tyrozynowej 3 (FLT3) (wewnątrztandemowa duplikacja genu (ITD) lub mutację w obrębie domeny kinazy tyrozynowej (TKD) przy użyciu zwalidowanego testu. Podawanie leku można wznowić u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Zalecana dawka początkowa to 120 mg gilterytynibu (3 tabl. po 40 mg) raz na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia, w 15. dniu, a następnie co miesiąc przez cały czas trwania leczenia należy ocenić badania biochemiczne krwi, w tym aktywność fosfokinazy kreatynowej. Przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia przez następne 3 mies. należy wykonać badanie EKG. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem leczenia preparatem. Leczenie należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia preparatem lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Odpowiedź na leczenie może być opóźniona, dlatego należy rozważyć kontynuowanie stosowania zaleconej dawki do 6 mies., aby zapewnić czas na odpowiedź kliniczną. W przypadku braku odpowiedzi (pacjent nie osiągnął złożonej całkowitej remisji (CRc)) po 4 tyg. leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg (5 tabl. po 40 mg) raz na dobę, jeżeli leczenie jest tolerowane lub uzasadnione klinicznie. Modyfikacje dawki u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML. Zespół różnicowania. W przypadku podejrzenia zespołu różnicowania, podać kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne. Przerwać stosowanie gilterytynibu, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez >48 h po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów. Wznowić leczenie gilterytynibem, podając taką samą dawkę, gdy nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych zmniejszy się do stopnia ≤2 (nasilenie „umiarkowane”). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii: zaprzestać stosowania gilterytynibu. Odstęp QTcF >500 ms: przerwać stosowanie gilterytynibu. Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub 120 mg: dawka dobowa może być zmniejszona ze 120 mg do 80 mg lub z 200 mg do 120 mg), gdy odstęp QTcF powróci do wartości w zakresie 30 ms wartości początkowej lub ≤480 ms. Zwiększenie odstępu QTcF o >30 ms w badaniu EKG w 8. dniu pierwszego cyklu: potwierdzić w badaniu EKG w 9. dniu. W przypadku potwierdzenia, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 80 mg. Zapalenie trzustki: przerwać podawanie gilterytynibu aż do ustąpienia zapalenia trzustki. Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub 120 mg). Inna toksyczność stopnia ≥3 (nasilenie „ciężkie”) uznawana za związaną z leczeniem: przerwać stosowanie gilterytynibu aż do ustąpienia toksyczności lub zmniejszenia jej nasilenia do stopnia 1 (nasilenie „łagodne”). Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub120 mg). Planowane HSCT: przerwać stosowanie gilterytynibu na jeden tydzień przed zastosowaniem leczenia kondycjonującego w HSCT. Leczenie można wznowić 30 dni po HSCT, jeśli nastąpiło wszczepienie , u pacjenta nie wystąpiła ostra postać choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (stopień ≥2) i znajdował się on w złożonej całkowitej remisji (CRc). CRc jest definiowana jako współczynnik remisji wszystkich całkowitych remisji, CRp: całkowita remisja z niepełną regeneracją płytek krwi (<100 x 10⁹/l) i CRi (spełnione kryteria całkowitej remisji z wyjątkiem pełnej regeneracji hematologicznej, z utrzymującą się neutropenią <1 x 10⁹/l i całkowitą regeneracją płytek krwi lub bez niej). Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Leku nie zaleca się do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej populacji nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Ze względu na wiązanie się z receptorem 5HT2B w warunkach in vitro u pacjentów w wieku <6 mies. istnieje możliwość oddziaływania na rozwój serca. Sposób podania. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez, należy je połykać w całości, popijając wodą i nie należy ich przełamywać ani rozkruszać. Lek należy podawać mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Jeśli dawka zostanie pominięta lub nie zostanie przyjęta o zwykłej porze, należy podać dawkę jak najszybciej tego samego dnia a pacjent powinien powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia. Jeśli po podaniu dawki wystąpią wymioty, pacjenci nie powinni przyjmować kolejnej dawki, tylko powinni powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 40 mg gilterytynibu.

Działanie

Fumaran gilterytynibu jest inhibitorem FLT3 i AXL. Gilterytynib hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i proliferację w komórkach z egzogenną ekspresją zmutowanych FLT3, w tym FLT3-ITD, FLT3-D835Y i FLT3-ITD-D835Y, a także indukuje apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją FLT3-ITD. Po podaniu doustnym gilterytynibu u zdrowych ochotników i pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML obserwuje się szczytowe stężenia w osoczu po medianie czasu t_max, w przybliżeniu między 4 a 6 h. Po podaniu gilterytynibu w dawce 120 mg raz na dobę mediana C_max w stanie stacjonarnym wynosi 282,0 ng/ml (CV% = 50,8) a pole pod krzywą stężenia w osoczu w trakcie 24-godzinnego odstępu między dawkami (AUC_0–24) wynosi 6180 ng*h/ml (CV% = 46,4). Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 15 dni przyjmowania leku raz na dobę, z ok. 10-krotną kumulacją. W warunkach in vivo wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi ok. 90%, a gilterytynib ulega wiązaniu głównie z albuminą. Z danych zebranych w warunkach in vitro wynika, że gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu pojedynczej dawki gilterytynibu znakowanego radioizotopem ([¹⁴C]-gilteryrtynib) stwierdzono, że wydala się on głównie z kałem, przy czym 64,5% całkowitej podanej dawki odzyskuje się w kale. Ok. 16,4% całkowitej dawki wydala się w moczu w postaci niezmienionej i w postaci metabolitów. Stężenia gilterytynibu w osoczu malały w sposób dwuwykładniczy, przy czym średni szacowany w populacji T_0,5 wynosił 113 h. Szacowany pozorny klirens (CL/F) ustalony w oparciu o populacyjny model PK wynosi 14,85 l/h.

Interakcje

Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A, które mogą być indukowane lub hamowane przez szereg równocześnie stosowanych leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania gilterytynibu z silnymi induktorami CYP3A/P-gp (np. fenytoiną, ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym), ponieważ mogą one zmniejszyć stężenie gilterytynibu w osoczu. U zdrowych osób jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg), silnego leku indukującego CYP3A/P-gp, do osiągnięcia stanu stacjonarnego z pojedynczą dawką 20 mg gilterytynibu, spowodowało zmniejszenie średniego stężenia C_max gilterytynibu o 27%, a średniego pola AUC_inf o 70%, w porównaniu do osób, którym podano tylko pojedynczą dawkę gilterytynibu. Silne inhibitory CYP3A, P-gp i/lub BCRP (np. worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, kaptopryl, karwedilol, rytonawir, azytromycyna) mogą zwiększyć stężenie gilterytynibu w osoczu. Pojedyncza dawka 10 mg gilterytynibu podawana zdrowym osobom równocześnie z itrakonazolem (200 mg raz na dobę przez 28 dni), silnym inhibitorem CYP3A, P-gp i BCRP , spowodowała zwiększenie o ok. 20% średniego stężenia C_max i 2,2-krotne zwiększenie średniego pola AUC_inf w stosunku do osób, którym podano tylko pojedynczą dawkę gilterytynibu. Ekspozycja na gilterytynib zwiększyła się około 1,5-krotnie u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, gdy równocześnie podano im silny inhibitor CYP3A, P-gp i/lub BCRP. Gilterytynib nie jest inhibitorem ani lekiem indukującym CYP3A4 ani inhibitorem MATE1 in vivo. Podawanie raz na dobę gilterytynibu (300 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę (stężenie C_max i pole AUC zwiększyły się o ok. 10%) midazolamu (czuły substrat CYP3A4). Podobnie podawanie raz na dobę gilterytynibu (200 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę (stężenie C_max i pole AUC zmniejszyły się o <10%) cefaleksyny (czuły substrat MATE1). Gilterytynib jest inhibitorem P-gp, BCRP i OCT1 w warunkach in vitro. Ze względu na brak danych klinicznych nie można wykluczyć, że gilterytynib w dawce terapeutycznej może hamować wyżej wymienione transportery. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu substratów P-gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu), BCRP (np. mitoksantron, metotreksat, rosuwastatyna) oraz OCT1 (np. metformina). W oparciu o dane in vitro stwierdzono, że gilterytynib może zmniejszać działanie leków, które wiążą się z receptorem 5HT2B lub nieswoistym receptorem sigma (SSRI np. escitalopramu, fluoksetyny, sertraliny). Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków z gilterytynibem, chyba że ich stosowanie uznaje się za niezbędne dla pacjenta.

Środki ostrożności

Stosowanie gilterytynibu wiązało się z występowaniem zespołu różnicowania, który polega na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek mieloidalnych. Nieleczony może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Objawy podmiotowe i stan kliniczny w zespole różnicowania obejmują gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie tętnicze, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenia czynności nerek. W przypadku podejrzewania zespołu różnicowania należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami wraz z monitorowaniem hemodynamicznym, aż do ustąpienia objawów podmiotowych. Jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez >48 h po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów, należy przerwać stosowanie gilterytynibu do czasu ustąpienia ciężkiego nasilenia objawów. Dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć po ustąpieniu objawów podmiotowych i podawać je przez minimum 3 dni. Przedwczesne zakończenie leczenia kortykosteroidami może spowodować nawrót podmiotowych objawów zespołu różnicowania. U pacjentów otrzymujących gilterytynib zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, które może manifestować się szybko rozwijającymi się objawami podmiotowymi obejmującymi drgawki, ból głowy, stan splątania, zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami stanu psychicznego lub bez nich. W przypadku podejrzewania PRES, należy to potwierdzić radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Zaleca się zaprzestanie leczenia gilterytynibem u pacjentów, u których wystąpił PRES. Stosowanie gilterytynibu wiązało się z wydłużeniem czasu repolaryzacji komór serca (odstęp QT). Wydłużenie odstępu QT można zaobserwować w pierwszych 3. mies. leczenia gilterytynibem. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu i przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia, przez następne 3 mies. należy wykonać badanie EKG. Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnym wywiadem kardiologicznym. Hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem i w jego trakcie należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Należy przerwać stosowanie gilterytynibu u pacjentów, u których odstęp QTcF >500 ms. Decyzję o wznowieniu leczenia gilterytynibem po wystąpieniu wydłużenia odstępu QT należy podjąć po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie gilterytynibu wznawia się w zmniejszonej dawce, po 15 dniach dawkowania i przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia, przez następne 3 mies. należy wykonać badanie EKG. Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Należy badać i monitorować pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zapalenie trzustki. Należy przerwać stosowanie gilterytynibu, ale można je wznowić podając zmniejszoną dawkę, gdy ustąpią objawy zapalenia trzustki. Narażenie na gilterytynib może być zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Podczas stosowania gilterytynibu należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem toksyczności. Interakcje. Jednoczesne podawanie leków indukujących CYP3A/P-gp może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na gilterytynib i, w konsekwencji, ryzyka braku skuteczności; należy unikać jednoczesnego stosowania gilterytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przepisywana gilterytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i/lub białka oporności raka piersi (BCRP), ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na gilterytynib. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków, które nie hamują silnie aktywności CYP3A, P-gp i/lub BCRP. W sytuacjach, gdy nie istnieją zadowalające alternatywy terapeutyczne, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia toksyczności w trakcie podawania gilterytynibu. Gilterytynib może zmniejszyć działanie leków, dla których receptorem docelowym jest receptor 5HT2B lub nieswoiste receptory sigma; należy unikać równoczesnego stosowania gilterytynibu z tymi lekami, chyba że jego stosowanie uznaje się za niezbędne dla pacjenta. Działanie toksyczne na zarodek lub płód i antykoncepcja. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Pacjenci w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i po zakończeniu leczenia (kobiety: 6 mies., mężczyźni: 4 mies.; patrz pole Ciąża).

Ciąża i laktacja

Gilterytynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania gilterytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję u szczurów wykazały, że gilterytynib powoduje zahamowanie wzrostu płodu, zgony zarodków i płodów i działa teratogennie. Gilterytynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy gilterytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie gilterytynibu i jego metabolitów do mleka zwierzęcego szczurów w okresie laktacji i dystrybucję do tkanek u młodych szczurów poprzez mleko. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia gilterytynibem i przez co najmniej 2 mies. od przyjęcia ostatniej dawki nie należy karmić piersią. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego 7 dni przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (metody, dla której wskaźnik zajść w ciążę wynosi <1%) w trakcie leczenia i do 6 mies. od zakończenia leczenia. Nie wiadomo, czy gilterytynib może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować antykoncepcję barierową. Mężczyznom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 mies. od przyjęcia ostatniej dawki gilterytynibu.

Działania niepożądane

Bardzo często: zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, biegunka, nudności, zaparcia, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności CK, zwiększenie aktywności ALP, ból kończyny, ból stawów, ból mięśni, zmęczenie, obrzęki obwodowe, astenia. Często: reakcja anafilaktyczna, wydłużenie odstępu QT w EKG, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia, niewydolność serca, zespół różnicowania, ból mięśniowo-szkieletowy, ostre uszkodzenie nerek, złe samopoczucie. Niezbyt często: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii.

Pozostałe informacje

Gilterytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących gilterytynib zgłaszano zawroty głowy. Należy wziąć to pod uwagę, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.