Verzenios - baza leków

Wskazania

Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania. W skojarzeniu z hormonoterapią, leczenie uzupełniające dorosłych pacjentów we wczesnym stadium raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2. dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną inhibitorem aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami. Leczenie kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2. dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, które wcześniej stosowały terapię hormonalną. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie preparatem musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka abemacyklibu to 150 mg dwa razy na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z terapią hormonalną. Informacje dotyczące zalecanego dawkowania leku stosowanego w skojarzeniu w ramach terapii hormonalnej, podano w ChPL tego leku. Czas trwania leczenia. Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania: lek należy przyjmować nieprzerwanie przez 2 lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami: lek powinien być przyjmowany nieprzerwanie, dopóki leczenie przynosi pacjentce korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Należy pouczyć pacjentkę, aby w przypadku wystąpienia wymiotów lub pominięcia dawki leku, następną dawkę przyjęła w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Modyfikacja dawki. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych (terapia skojarzona): zalecana dawka - 150 mg dwa razy na dobę; pierwsza modyfikacja dawki - 100 mg dwa razy na dobę; druga modyfikacja dawki - 50 mg dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności hematologicznej. Przed rozpoczęciem stosowania abemacyklibu należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, po czym kontrolować ją co 2 tyg. przez pierwsze 2 mies., co miesiąc przez następne 2 mies. oraz w przypadku wskazań klinicznych. Zalecane jest, aby przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) wynosiła ≥1500/mm³, liczba płytek krwi ≥100 000/mm³, a stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl. Objawy toksyczności (wg NCI CTCAE): stopnia 1. (ANC 3) lub 2. (ANC 1000-<1500/mm³) - modyfikacja dawki nie jest konieczna; stopnia 3. (ANC 500-<1000/mm³) - wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia ≤2; zmniejszenie dawki nie jest konieczne; stopnia 3. (ANC 500-<1000/mm³) nawracające; lub stopnia 4. (ANC <500/mm³) - wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia ≤2.; wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom; jeśli pacjentka wymaga podania czynników wzrostu komórek krwi - wstrzymać dawkowanie abemacyklibu na co najmniej 48 h po podaniu ostatniej dawki czynników wzrostu komórek krwi i do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia ≤2. Wznowić podawanie od mniejszej dawki, chyba że dawka już została zmniejszona z powodu objawów toksyczności, które spowodowały konieczność zastosowania czynnika wzrostu. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku biegunki. Po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid. Objawy toksyczności (wg NCI CTCAE): stopnia 1. - modyfikacja dawki nie jest konieczna; stopnia 2. - jeśli w ciągu 24 h objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia ≤1., należy wstrzymać dawkowanie do czasu ich ustąpienia; zmniejszenie dawki nie jest konieczne; stopnia 2. utrzymujące się lub nawracające po wznowieniu podawania tej samej dawki, pomimo zastosowania leków wspomagających w dawkach maksymalnych/ stopnia 3. lub 4., albo wymagające hospitalizacji - wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia ≤1.; wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz. Przed rozpoczęciem leczenia abemacyklibem należy kontrolować aktywność ALT i AST, po czym kontrolować je co 2 tyg. przez pierwsze 2 mies., co miesiąc przez następne 2 mies. oraz w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych. Objawy toksyczności (wg NCI CTCAE): stopnia 1. (>GGN-3,0 x GGN)/ stopnia 2. (>3,0-5,0 x GGN) - modyfikacja dawki nie jest konieczna; utrzymujące się lub nawracające stopnia 2., albo stopnia 3. (>5,0-20,0 x GGN) - wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.; wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom; zwiększenie aktywności AST i (lub) ALT >3 x GGN ŁĄCZNIE ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 x GGN, bez cholestazy - zakończyć leczenie abemacyklibem; stopnia 4. (>20,0 x GGN) - zakończyć leczenie abemacyklibem. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/ zapalenia płuc. Objawy toksyczności (wg NCI CTCAE): stopnia 1. lub 2. - modyfikacja dawki nie jest konieczna; przewlekłe lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2. nieustępujące pomimo stosowania maksymalnego leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. - wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom; stopnia 3. lub 4. - zakończyć leczenie abemacyklibem. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku wystąpienia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych. Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania. Objawy toksyczności (wg NCI CTCAE): wszystkich stopni (1, 2, 3 lub 4) - należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami. Objawy toksyczności (wg NCI CTCAE): stopnia 1. lub 2. - modyfikacja dawki nie jest wymagana; stopnia 3. lub 4. - należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem biegunki, zwiększenia aktywności aminotransferaz, choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych). Objawy toksyczności (wg NCI CTCAE): stopnia 1. lub 2. - modyfikacja dawki nie jest konieczna; utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które pomimo zastosowania maksymalnego leczenia wspomagającego nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. w ciągu 7 dni/ stopnia 3. lub 4. - wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia ≤1. Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom. Inhibitory CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 100 mg dwa razy na dobę. U pacjentek leczonych dawką abemacyklibu zmniejszoną do 100 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy dodatkowo zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg dwa razy na dobę. U pacjentek, u których dawkę abemacyklibu zmniejszono do 50 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, można nadal stosować abemacyklib w tej dawce, ściśle monitorując pacjentki pod kątem występowania objawów toksyczności. Ewentualnie można zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg raz na dobę lub odstawić lek. Jeśli odstawiono inhibitor CYP3A4, dawkę abemacyklibu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po upływie czasu odpowiadającego 3-5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4). Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjentki. U pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, modyfikacja dawki nie jest wymagana. Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub u pacjentek poddawanych dializie. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ściśle je monitorować pod kątem występowania objawów toksyczności. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym (stopień A wg Child-Pugh) lub umiarkowanym nasileniu (stopień B wg Child-Pugh) modyfikacja dawki nie jest wymagana. U pacjentek z ciężkimi (stopień C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie częstotliwości stosowania do jednego podania na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abemacyklibu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Lek może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Podczas przyjmowania leku nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego. Tabletki należy połykać w całości (pacjentki nie powinny żuć, kruszyć ani dzielić tabletek przed połknięciem).

Skład

1 tabl. powl. zawiera 50 mg, 100 mg lub 150 mg abemacyklibu. Preparat zawiera laktozę.

Działanie

Abemacyklib jest silnym i wybiórczym inhibitorem zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6), a w analizach enzymatycznych najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastomy (Rb), blokując w cyklu komórkowym przejście od fazy G1 do fazy S podziałów komórkowych, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. Abemacyklib wchłania się wolno, przy czym wartość T_max wynosi 8 h, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi ok. 45%. Abemacyklib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi (średnia związana frakcja wynosi około 96% do 98%). Lek usuwany jest z organizmu przede wszystkim w wyniku metabolizmu wątrobowego. Po podaniu doustnie pojedynczej dawki abemacyklibu znakowanego [₁₄C] ok. 81% podanej dawki wydalane było z kałem, a 3,4% z moczem.

Interakcje

Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Podawanie abemacyklibu jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia abemacyklibu w osoczu. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 jednocześnie z abemacyklibem. W razie konieczności jednoczesnego podania silnych inhibitorów CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu, a następnie uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności. Do przykładowych lecz nie wyłącznych silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się klarytromycynę, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, posakonazol i worykonazol. Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego. U pacjentek przyjmujących słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Jednakże, należy ściśle monitorować pacjentki w kierunku objawów toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak, ale nie wyłącznie: karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu. Abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują aktywność nerkowego transportera kationów organicznych typu 2. (OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE) – MATE1 oraz MATE2-K. In vivo mogą wystąpić interakcje abemacyklibu ze znaczącymi klinicznie substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina. W badaniu klinicznym interakcji z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) podawaną jednocześnie z abemacyklibem w dawce 400 mg odnotowano małe, ale nieistotne klinicznie zwiększenie (37%) stężenia metforminy w osoczu. U zdrowych osób podawanie abemacyklibu jednocześnie z substratem glikoproteiny P (P-gp) loperamidem spowodowało zwiększenie stężenia loperamidu w osoczu o 9% wykazane na podstawie wartości AUC_0-∞ i o 35% wykazane na podstawie wartości C_max. Nie uznano tego zjawiska za istotne klinicznie. Jednak na podstawie zahamowania aktywności P-gp i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (BCRP) obserwowanego w warunkach in vitro po zastosowaniu abemacyklibu ustalono, że w warunkach in vivo istnieje możliwość wystąpienia interakcji abemacyklibu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu. W badaniu klinicznym u chorych na raka piersi nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy abemacyklibem a anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem lub tamoksyfenem. Obecnie nie wiadomo, czy abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu systemowym.

Środki ostrożności

U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki neutropenii. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz Dawkowanie). Przypadki sepsy neutropenicznej zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami. Pacjentki powinny zgłaszać wszelkie przypadki gorączki lekarzowi prowadzącemu. Zakażenia zgłaszano częściej u pacjentek przyjmujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną niż u pacjentek otrzymujących terapię hormonalną. U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zapalenia płuc bez współwystępującej neutropenii. Zdarzenia zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami. Pacjentki należy kontrolować w kierunku wystąpienia objawów infekcji oraz jeżeli wskazane należy zastosować odpowiednie leczenie. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym łącznie z terapią hormonalną. Należy monitorować pacjentki w kierunku objawów zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia zaawansowania ŻChZZ, abemacyklib może wymagać modyfikacji dawki. W badaniach nad rakiem piersi z przerzutami obserwowano potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE), w tym udaru niedokrwiennego mózgu i zawału mięśnia sercowego, gdy abemacyklib podawano w skojarzeniu z terapią hormonalną. Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia abemacyklibem u pacjentów, u których wystąpi ciężkie tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. Zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności ALT i AST. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności ALT lub AST konieczna może być modyfikacja dawki abemacyklibu. Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. We wszystkich badaniach klinicznych mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia po raz pierwszy biegunki, wynosiła około 6-8 dni, a mediana czasu trwania biegunki wynosiła 7 do 12 dni (stopnia 2.) i 5 do 8 dni (stopnia 3.). Biegunce może towarzyszyć odwodnienie. Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć u pacjentki stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid, zwiększyć doustną podaż płynów i powiadomić lekarza prowadzącego. U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki. U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki ChŚP/zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów wskazujących na ChŚP/zapalenie płuc i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia nasilenia ChŚP/zapalenia płuc może być konieczna modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz Dawkowanie). U pacjentów z ChŚP/zapaleniem płuc o nasileniu stopnia 3. lub 4. należy na stałe odstawić abemacyklib. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu. Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abemacyklibu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem nieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny przyjmować tego leku. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość. Nie zaleca się stosowania leku w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Nie wiadomo, czy abemacyklib wydzielany jest do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Pacjentki stosujące abemacyklib nie powinny karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. podwójna bariera mechaniczna) w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tyg. po jego zakończeniu. Chociaż nie odnotowano wpływu na płodność u samców szczurów, cytotoksyczny wpływ na męski układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów wskazuje na to, że abemacyklib może powodować zaburzenia płodności u osobników płci męskiej. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na żeński układ rozrodczy u myszy, szczurów lub psów ani na płodność u samic i wczesny okres rozwoju zarodkowego u szczurów.

Działania niepożądane

Abemacyklib w skojarzeniu z anastrozolem, letrozolem, eksemestanem, tamoksyfenem lub fulwestrantem. Bardzo często: zakażenia (w tym zarażenia pasożytnicze), neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, limfopenia*, zmniejszenie łaknienia (apetytu), ból głowy (tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE)), zaburzenia smaku*, zawroty głowy*, biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej (tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE)), łysienie*, świąd*, wysypka*, gorączka (tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3)), zmęczenie, zwiększenie aktywności AlAT*, zwiększenie aktywności AspAT*. Często: zwiększone wydzielanie łez, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym: zakrzepica żył głębokich, zator płucny, zakrzepica zatok żylnych mózgu, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żyły pachowej, zakrzepica żyły głównej dolnej i zakrzepica żył miednicy), śródmiąższowe zapalenie płuc/ zapalenie płuc (w przypadku wczesnej postaci raka piersi obejmuje wszystkie zgłoszone terminy zalecane wg terminologii szczegółowej MedDRA dla śródmiąższowej choroby płuc; w przypadku raka piersi w stadium przerzutów zalecane terminy obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i zarostowe zapalenie oskrzelików), niestrawność (tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE)), zaburzenia paznokci (tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE)), suchość skóry (tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3)), osłabienie mięśni (tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3)). Niezbyt często: neutropenia z gorączką (tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3)), fotopsja, zapalenie rogówki. Rzadko: rumień wielopostaciowy. *(często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3), bardzo często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE)).

Pozostałe informacje

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentkom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy.