Trazimera - baza leków

Wskazania

Rak piersi. Rak piersi z przerzutami. Leczenie dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami: w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami – uprzednio stosowane schematy chemioterapii musiały zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia – oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia; w skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracyklina jest niewskazana; w skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami; w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi. Leczenie dorosłych pacjentów z HER2–dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana); po chemioterapii adiuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem; w skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny; w skojarzeniu z neoadiuwantową chemioterapią i następnie w terapii adiuwantowej opartej o preparat w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza >2 cm średnicy. Preparat powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza albo nadekspresję receptora HER2, albo amplifikację genu HER2. Rak żołądka z przerzutami. Preparat w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia żołądkowo-przełykowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej. Preparat powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami, u których stwierdzono w komórkach guza nadekspresję HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH lub przez wynik IHC3+. W diagnostyce guza powinny być zastosowane odpowiednie i zwalidowane metody oceny.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.

Dawkowanie

Dożylnie. Rak piersi z przerzutami. Schemat 3-tygodniowy: zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc., zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. od podania dawki nasycającej. Schemat tygodniowy: zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg mc., zalecana cotygodniowa dawka podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc., rozpoczynając po upływie tygodnia od podania dawki nasycającej. Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem: w badaniach paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia od podania pierwszej dawki trastuzumabu i natychmiast po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeżeli poprzednio podana dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy: w badaniu trastuzumab i anastrozol były podawane od pierwszego dnia; nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych podawania trastuzumabu i anastrozolu. Okres leczenia: pacjenci z rakiem piersi z przerzutami powinni być leczeni do progresji choroby. Wczesne stadium raka piersi. Schemat 3-tygodniowy: zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc., zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. Schemat tygodniowy: początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg mc., a następnie 2 mg/kg mc. co tydzień, w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Okres leczenia: pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinny być leczeni trastuzumabem przez rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności co wystąpi pierwsze. Nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż rok. Rak żołądka z przerzutami. Schemat 3-tygodniowy: zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc., zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. od podania dawki nasycającej. Okres leczenia: pacjenci z rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni trastuzumabem do czasu progresji choroby. Zmniejszenie dawki. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki trastuzumabu. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, w tym czasie powinni być jednakże uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy - patrz odpowiednie ChPL. W przypadku zmniejszenia wartości frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) w stosunku do wartości wyjściowej o ≥10 punktów procentowych do poniżej poziomu 50% leczenie należy wstrzymać, a następnie powtórzyć ocenę parametru LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF nie uległa poprawie lub doszło do jej dalszego zmniejszenia, lub jeśli rozwinęła się objawowa zastoinowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania trastuzumabu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem (wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa, a następnie poddani obserwacji). Dawki pominięte. W przypadku pominięcia podania dawki o tydzień lub mniej, należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tygodniowy: 2 mg/kg mc.; schemat 3-tygodniowy: 6 mg/kg mc.). Pacjent nie powinien czekać na następny zaplanowany cykl. Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio po 7 lub 21 dniach zgodnie z cotygodniowym lub 3-tygodniowym schematem podawania. W przypadku pominięcia dawki o więcej niż tydzień, należy zastosować ponownie dawkę nasycającą leku przez ok. 90 min. (schemat tygodniowy: 4 mg/kg; schemat 3-tygodniowy: 8 mg/kg). Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio 7 dni lub 21 później zgodnie z cotygodniowym lub 3-tygodniowym schematem podawania. Szczególne grupy pacjentów. Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością nerek czy wątroby; w populacyjnych analizach farmakokinetyki nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dawkowanie trastuzumabu. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Uwagi. Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2. Stosowanie leku powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Ważne jest, aby każdorazowo sprawdzać etykiety leku, w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego). Ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach aby upewnić się, że lekiem przygotowywanym i podawanym jest trastuzumab a nie trastuzumab emtanzyna. Sposób podania. Dawka nasycająca powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Nie należy jej podawać we wstrzyknięciu ani bolusie. Wlew dożylny powinien być prowadzony przez wykwalifikowany personel przygotowany do leczenia anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratującego życie. Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 6 h od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez 2 h od rozpoczęcia kolejnych wlewów, pod kątem wystąpienia objawów takich jak: gorączka, dreszcze lub innych objawów związanych z wlewem dożylnym. Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po zmniejszeniu nasilenia objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca była dobrze tolerowana, dawki kolejne mogą być podawane w 30-minutowym wlewie.

Skład

1 fiolka zawiera 150 mg lub 420 mg trastuzumabu. Przygotowany roztwór zawiera 21 mg trastuzumabu w 1 ml. Preparat zawiera polisorbat 80.

Działanie

Lek przeciwnowotworowy. Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, produkowanym w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego), oczyszczanym metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej, włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania. Trastuzumab łączy się z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Wiąże się z dużym powinowactwem i specyficznością z subdomeną IV zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 w regionie wiązania go z błoną komórkową. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu, przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu zewnątrzkomórkowej domeny, jako mechanizmowi aktywacji HER2. W rezultacie trastuzumab hamuje proliferację komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2. Dodatkowo, trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). Cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2. Lek należy podawać wyłącznie pacjentom z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczoną za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Z powodu nieliniowej eliminacji, całkowity klirens wzrasta wraz ze spadkiem stężenia, dlatego nie można przewidzieć stałej wartości dla okresu półtrwania trastuzumabu. T_0,5 spada wraz ze spadkiem stężenia pomiędzy kolejnymi dawkami. Wyniki symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiąga stężenia poniżej <1 μg/ml (ok. 3% przewidywanej populacji osiąga C_min,ss a 97% eliminuje lek) w ciągu 7 mies.

Interakcje

Nie przeprowadzano formalnych badań nad interakcjami leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji między trastuzumabem a innymi równocześnie stosowanymi lekami. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych. Dane farmakokinetyczne z badań klinicznych u kobiet z przerzutowym rakiem piersi (MBC) HER2-dodatnim sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel POH i doksorubicynol DOL) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (dożylna dawka nasycająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg, a następnie odpowiednio dawki dożylne 6 mg/kg co 3 tyg. lub 2 mg/kg co tydz.). Trastuzumab może jednak podnosić całkowitą ekspozycję na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy-1,3-dihydrodoksorubicynon, D7D). Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wpływu podniesienia poziomu tego metabolitu były niejasne. Dane z badania klinicznego, jednoramiennego badania trastuzumabu (dożylna dawka nasycająca 4 mg/kg i 2 mg/kg raz w tyg.) i docetakselu (dożylna dawka 60 mg/m²) u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC sugerują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Wyniki tego podbadania klinicznego prowadzonego u japońskich mężczyzn i kobiet jako pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanymi z trastuzumabem lub bez niego, sugerowały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie była zmieniona przez jednoczesne stosowanie cisplatyny lub jednoczesne stosowanie cisplatyny z trastuzumabem. Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenie i dłuższy T_0,5 w połączeniu z trastuzumabem. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie była zmieniona pod wpływem jednoczesnego stosowania kapecytabiny lub stosowania kapecytabiny w połączeniu z trastuzumabem. Dane farmakokinetyczne z badania klinicznego u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu. Przez porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu po stosowaniu trastuzumabu w monoterapii (4 mg/kg dawka nasycająca i 2 mg/kg raz w tyg. dożylnie) i obserwowanych stężeniach w surowicy krwi u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC nie znaleziono dowodów na występowanie efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy i jednego badania fazy III, w których pacjentów leczono jednocześnie trastuzumabem i paklitakselem, i z dwóch badań II fazy, w których trastuzumab był podawany w monoterapii, u kobiet z MBC HER2-dodatnim wskazuje, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania klinicznego, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną, z danymi farmakokinetycznymi trastuzumabu w badaniach, w których trastuzumab był stosowany jako monoterapia lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem, sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Dane farmakokinetyczne z badań klinicznych sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wpływa na farmakokinetykę trastuzumabu.

Środki ostrożności

W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium. Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adiuwantowej trastuzumabem. Zaburzenia czynności serca. Pacjenci poddani terapii trastuzumabem mają zwiększone ryzyko wystąpienia CHF (klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA) lub bezobjawowej dysfunkcji serca. Zaburzenia te stwierdzono u pacjentów, u których stosowano trastuzumab w monoterapii, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę). Nasilenie tych zaburzeń było umiarkowane lub duże i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta. Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, np. z nadciśnieniem tętniczym, udokumentowaną chorobą wieńcową, niewydolnością serca, LVEF <55 %, chorych w starszym wieku. Wszyscy pacjenci zakwalifikowani wstępnie do leczenia trastuzumabem, a szczególnie pacjenci leczeni wcześniej antracyklinami i cyklofosfamidem (AC), powinni być poddani wstępnej ocenie wydolności serca z badaniem podmiotowym i fizykalnym, elektrokardiograficznym (EKG), echokardiogramem i (lub) badaniem izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonansem magnetycznym. Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną należy przeprowadzać wyjściowo, a następnie powtarzać ją co 3 mies. w trakcie terapii oraz co 6 mies. po zakończeniu leczenia przez 24 mies. od podania ostatniej dawki trastuzumabu. Przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych trastuzumab może być obecny w krążeniu przez okres do 7 mies. po zakończeniu leczenia. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu trastuzumabu mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 mies. po zakończeniu podawania trastuzumabu. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca. Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tyg.) u wszystkich pacjentów. Monitorowanie może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia kardiologiczne. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tyg.). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie trastuzumabu, jeśli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwa kontynuacji lub wznowienia terapii trastuzumabem u chorych, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie oceniono w prospektywnych badaniach klinicznych. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej ≥10 punktów procentowych ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu ok. 3 tyg. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie, lub wystąpi objawowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania trastuzumabu, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie obserwowani. Jeżeli podczas leczenia trastuzumabem rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne. U większości chorych, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca w trakcie kluczowych badań klinicznych, zaburzenie to ustąpiło po stosowaniu standardowej terapii w niewydolności serca składającej się z inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny (ARB) i β-adrenolityka. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia trastuzumabem, kontynuowało leczenie i nie obserwowano dodatkowych zdarzeń sercowych. Rak piersi z przerzutami. Lek w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w raku piersi z przerzutami. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii trastuzumabem, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania trastuzumabem i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia powinny być powtarzane co 3 mies. w trakcie leczenia, a następnie co 6 mies. od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 mies. od podania ostatniej dawki trastuzumabu. U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki trastuzumabu lub dłużej w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF. Pacjenci z przebytym zawałem serca, dławicą piersiową wymagającą stosowania leków, przebytą lub obecną CHF (NYHA klasa II-IV), LVEF <55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w kluczowych badaniach klinicznych nad trastuzumabem stosowanym w ramach adiuwantowego lub neoadiuwantowego leczenia niezaawansowanego raka piersi. Z tego powodu u tych chorych nie zaleca się takiej terapii. Leczenie adiuwantowe. Trastuzumab i antracykliny nie powinny być jednocześnie stosowane w połączeniu z leczeniem adiuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych incydentów sercowych w populacji, w której trastuzumab był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu do populacji otrzymującej schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był zaznaczony silniej, gdy trastuzumab był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych incydentów sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 mies.. W jednym z 3 rejestracyjnych badań, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych incydentów sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z ok. 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i trastuzumab). Na podstawie analizy 4 dużych badań klinicznych dotyczących terapii uzupełniającej chorych na raka piersi określono następujące czynniki ryzyka wystąpienia powikłań kardiologicznych: starszy wiek (>50 lat), mała LVEF (<55%) wyjściowo, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie LVEF o 10-15 punktów procentowych oraz stosowanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu obecnie lub w przeszłości. U pacjentów poddanych terapii trastuzumabem ryzyko wystąpienia zaburzeń kardiologicznych po zakończeniu chemioterapii było większe w przypadku stosowania większej dawki całkowitej antracykliny przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem oraz u pacjentów z nadwagą (BMI >25 kg/m²). Leczenie neoadiuwantowo-adiuwantowe. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowoadiuwantowego trastuzumab powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin np. maksymalna dawka kumulacyjna: doksorubicyny 180 mg/m² lub epirubicyny 360 mg/m². Jeżeli pacjentów poddano jednoczasowo pełnemu leczeniu składającemu się z trastuzumabu i antracykliny w małej dawce, stosowanych w ramach terapii neoadiuwantowej, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o potrzebie użycia dodatkowej chemioterapii zależy od indywidulanych czynników. Doświadczenie z jednoczesnej terapii trastuzumabem i antracykliną w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników 2 badań klinicznych. W jednym badaniu trastuzumab podawano równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m²). Częstość występowania objawowej dysfunkcji serca wyniosła 1,7% w grupie, w której stosowano trastuzumab. W drugim badaniu trastuzumab podawano jednocześnie z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą 4 cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m²); przy medianie okresu obserwacji przekraczającej 70 mies. częstość występowania niewydolności serca/ zastoinowej niewydolności serca w ramieniu z trastuzumabem w formie dożylnej wyniosła 0,3%. Doświadczenia kliniczne u chorych po 65 rż. są ograniczone. Reakcje związane z wlewem (IRRs) i nadwrażliwość. Raportowano ciężkie IRRs związane z wlewem trastuzumabu obejmujące duszność, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, świsty, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy. Można stosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Większość tych działań niepożądanych występuje podczas lub w ciągu 2,5 h od chwili rozpoczęcia pierwszego wlewu. Jeśli wystąpią objawy niepożądane związane z wlewem, wlew powinien zostać zatrzymany lub zwolniony, a pacjent powinien być obserwowany aż do ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów. W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe i (lub) przeciwgorączkowe, jak petydyna lub paracetamol, albo leki antyhistaminowe, jak difenhydramina. U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy trastuzumabu. W leczeniu poważnych reakcji niepożądanych z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające: tlenoterapię, leki z grupy agonistów receptora β i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań kończących się zgonem związanych z wlewem może być zwiększone, dlatego tacy pacjenci nie powinni być leczeni trastuzumabem. Opisywano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Powikłania kończące się zgonem występowały w okresie od kilku godzin, aż do 1 tyg. następującego po wlewie. Bardzo rzadko początek objawów związanych z wlewem i zaburzeniami oddechowymi występował u chorych po czasie większym niż 6 h od rozpoczęcia wlewu trastuzumabu. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią. Objawy ze strony układu oddechowego. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji oddechowych; przypadki te czasem kończyły się zgonem pacjenta. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub aktualnie prowadzone inne terapie przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że są z nią związane. Terapie te obejmują: stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Te zdarzenia niepożądane mogą wystąpić jako część reakcji związanych z wlewem lub jako reakcje opóźnione. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone, dlatego tacy pacjenci nie powinni być leczeni trastuzumabem. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Substancje pomocnicze. Lek zawiera 0,6 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce 150 mg, co odpowiada stężeniu 0,09 mg/ml (po rekonstytucji z zastosowaniem 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań). Lek zawiera 1,7 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce 420 mg, co odpowiada stężeniu 0,09 mg/ml (po rekonstytucji z zastosowaniem 20 ml jałowej wody do wstrzykiwań). Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Ciąża i laktacja

Nie należy stosować trastuzumabu podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i przez 7 mies. po jego zakończeniu. Badania dożylnej postaci trastuzumabu dotyczące rozrodczości prowadzono na makakach krabożernych, podając im dawkę 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej u ludzi, wynoszącej 2 mg/kg, i nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni od 20 do 50 dnia ciąży) i późnego (dni od 120 do 150 dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy trastuzumab może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Po wprowadzeniu leku na rynek u ciężarnych kobiet otrzymujących trastuzumab obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i (lub) funkcji nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona trastuzumabem lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania trastuzumabu lub w ciągu 7 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki trastuzumabu, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Nie wiadomo, czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG1 jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to nie należy karmić piersią podczas leczenia, jak też przez okres 7 mies. od podania ostatniej dawki. Badania dożylnej postaci trastuzumabu przeprowadzone u małp Cynomolgu w okresie od 120. do 150. dnia ciąży z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem po porodzie. Narażenie na trastuzumab w macicy i obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do pierwszego miesiąca życia. 

Działania niepożądane

Najcięższe i (lub) najczęstsze działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu leku (postaci podawanych dożylnie i podskórnie) to: zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (w szczególności neutropenia), zakażenia i zdarzenia niepożądane związane z układem oddechowym. Bardzo często: zakażenie, zapalenie nosogardzieli, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, zmniejszenie masy ciała, jadłowstręt, bezsenność, drżenia, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, zwiększone łzawienie, obniżenie ciśnienia, zwiększenie ciśnienia, nieregularne bicie serca, trzepotanie serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, uderzenia gorąca, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, wodnisty katar, biegunka, wymioty, nudności, opuchnięcie wargi, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, rumień, wysypka, opuchnięcie twarzy, łysienie, choroby paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, bóle stawowe, napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, reakcje związane z wlewem, ból, gorączka, łysienie, zapalenie błon śluzowych, obrzęki obwodowe. Często: posocznica neutropeniczna, zapalenie pęcherza, grypa, zapalenie zatok, infekcje skóry, zapalenie błony śluzowej nosa, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego, zapalenie gardła, nadwrażliwość, lęk, depresja, neuropatia obwodowa, wzmożone napięcie, nadmierna senność, zespół suchego oka, zastoinowa niewydolność serca, tachyarytmia nadkomorowa, kardiomiopatia, kołatanie serca, hipotensja, rozszerzenie naczyń, astma, zaburzenia płuc, wysięk opłucnowy, żylaki odbytu, suchość błon śluzowych jamy ustnej, uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, tkliwość wątroby, trądzik, suchość skóry, wybroczyny krwawe, nadmierne pocenie się, wysypka grudkowo-plamista, świąd, łamliwość paznokci, zapalenie skóry, zapalenie stawów, bóle pleców, bóle kostne, skurcze mięśni, ból karku, ból kończyn, zaburzenia nerek, zapalenie piersi/zapalenie sutka, złe samopoczucie, obrzęki, stłuczenia. Niezbyt często: głuchota, wysięk osierdziowy, świszczący oddech, śródmiąższowe zapalenie płuc, pokrzywka. Rzadko: reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, żółtaczka. Częstość nieznana: rozwój nowotworu złośliwego, progresja choroby nowotworowej, hipoprotrombinemia, trombocytopenia immunologiczna, zespół rozpadu guza, hiperkaliemia,  tarcza zastoinowa, krwawienie siatkówkowe, wstrząs sercowy, obecność rytmu cwałowego, zwłóknienie płuc, zaburzenia czynności oddechowej, niewydolność oddechowa, nacieki płucne, ostry obrzęk płucny, ostry zespół oddechowy, skurcz oskrzeli, niedotlenienie, zmniejszona saturacja tlenem, obrzęk krtani, prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej, obrzęk płuc, choroba śródmiąższowa płuc, obrzęk naczynioruchowy, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, glomerulonefropatia, niewydolność nerek, małowodzie, hipoplazja nerek, hipoplazja płuc. Częstość występowania zaburzeń czynności serca była większa u pacjentów, którym podano trastuzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (w tym z taksanem, z paklitakselem, z antracyklinami/cyklofosfamidem, z docetakselem) w porównaniu do pacjentów, którym podawano samą chemioterapię. Obserwowano tworzenie się neutralizujących przeciwciał przeciw trastuzumabowi; znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane; jednak nie stwierdzono ich wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność i bezpieczeństwo leku.

Pozostałe informacje

W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych  należy czytelnie zapisać nazwę i nr serii podawanego preparatu. Lek ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy i nadmierna senność. Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.