Leflunomide Aurovitas - baza leków

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów z: aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów jako "lek przeciwreumatyczny, modyfikujący przebieg choroby" (DMARD); aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub jednoczesne leczenie hepatotoksycznymi lub toksycznymi hematologicznie lekami z grupy DMARD (np. metotreksat) może skutkować zwiększonym ryzykiem ciężkich działań niepożądanych; dlatego decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym lekiem z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania, może również zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na substancję czynną, na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie stany niedoboru odporności np. AIDS. Znaczne zaburzenie czynności szpiku lub znaczna anemia, leukopenia, neutropenia czy trombocytopenia wywołane przez inne czynniki niż reumatoidalne lub artropatia łuszczycowa. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek (brak wystarczających danych klinicznych w tej grupie pacjentów). Ciężka hipoproteinemia np. w zespole nerczycowym. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia leflunomidem i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu w surowicy zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/L. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wykluczyć ciążę. Okres karmienia piersią.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Należy kontrolować aktywność AlAT lub SGPT oraz morfologię krwi, w tym rozmaz białych krwinek i liczbę płytek krwi, równocześnie i z jednakową częstością: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tyg. przez pierwszych 6 mies. terapii oraz następnie co 8 tyg. W reumatoidalnym zapaleniu stawów: leczenie leflunomidem rozpoczyna się zwykle od dawki nasycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 mg do 20 mg leflunomidu jeden raz na dobę, w zależności od nasilenia (aktywności) choroby. W artropatii łuszczycowej: leczenie leflunomidem rozpoczyna się od podania dawki nasycającej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca leflunomidu wynosi 20 mg jeden raz na dobę. Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tyg. i może ulec dalszej poprawie przez 4 do 6 mies. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku >65 lat. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek nie zaleca się dostosowania dawki. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów w wieku <18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (MRZS) nie zostały ustalone. Sposób podania. Tabletki należy połknąć w całości, popijając odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie leflunomidu w trakcie posiłku nie wpływa na stopień wchłaniania.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 15 mg lub 20 mg leflunomidu. Tabletki zawierają laktozę.

Działanie

Lek przeciwreumatyczny, modyfikujący przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Czynny metabolit leflunomidu - A771726 hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo preparatu. Co najmniej 82-95 % dawki leku ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 h. Ze względu na bardzo długi T_0,5 A771726 (ok. 2 tyg.) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu we krwi. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu byłoby osiągane po blisko 2 mies. Metabolit A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami), wolna frakcja wynosi ok. 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Wydalanie A771726 jest powolne. T_0,5 w fazie eliminacji u pacjentów wynosi ok. 2 tyg. Wydalany jest równomiernie zarówno w kale, z żółcią i w moczu.

Interakcje

Nasilone działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku niedawnego lub jednoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych lub o toksyczności hematologicznej lub gdy po leczeniu leflunomidem podawane są takie leki, nie przestrzegając okresu wymywania. Dlatego w początkowym okresie po zmianie leczenia zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. W badaniu (n=30), w którym podawano jednocześnie leflunomid (w dawce 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce 10 do 25 mg na tydzień) zaobserwowano 2 do 3-krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u 5 z 30 pacjentów. U wszystkich pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy; w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w trzech po odstawieniu leflunomidu. Ponad 3-krotny wzrost zaobserwowano u kolejnych 5 pacjentów. U tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10 do 20 mg na dobę) i metotreksatem (10 do 25 mg na tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się jednak szczepień żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe szczepy atenuowane po odstawieniu leflunomidu, należy wziąć pod uwagę długi T_0,5 leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W klinicznym badaniu farmakologicznym dla A771726 obserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innej przeciwzakrzepowej pochodnej kumaryny, zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Jeśli pacjent przyjmuje już NLPZ i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Zaleca się by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu). Wydaje się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, iż w metabolizmie leflunomidu uczestniczą klasy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Badani interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450 (CYP)) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu pacjentom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o ok. 40%, podczas gdy AUC nie uległo istotnej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego, a parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w przewidywanych zakresach. Dla A771726 zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. Dla A771726 (głównego aktywnego metabolitu leflunomidu) przeprowadzono następujące badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Ponieważ dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lekowych, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć następujące wyniki badań oraz zalecenia: wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8): po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C_max oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo, zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez, z CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki; wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2): powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie C_max oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% i 55%, co sugeruje, iż A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo, leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie podczas leczenia, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych leków; wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3): po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny), co sugeruje, iż A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, penicylina benzylowa, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna; wpływ na substraty BCRP (białko oporności raka piersi) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (B1/B3, OATP1B1/B3): po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego C_max oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotny). Jednakże brak było widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz substratów z rodzin OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem oznak i objawów nadmiernej ekspozycji na leki oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków. Wpływ na doustny lek antykoncepcyjny (0,03 mg etynylestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu): po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło do wzrostu średniego Cmax oraz AUC_0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotnego), oraz C_max i AUC_0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotnego). Podczas gdy nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy rozważyć rodzaj leczenia antykoncepcyjnego. Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9): powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, iż A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednak, w przypadku jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną, obserwowano 25% spadek szczytowego piku INR. Dlatego, podczas jednoczesnego podawania warfaryny, zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie INR.

Środki ostrożności

Nie zaleca się jednoczesnego podawania innych leków z grupy DMARD wykazujących hepatotoksyczność lub toksyczność hematologiczną (np. metotreksat). Czynny metabolit leflunomidu A771726 ma długi biologiczny T_0,5, wynoszący zwykle 1 do 4 tyg. Nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane (np. hepatoksyczność, toksyczność hematologiczna lub reakcje alergiczne, patrz poniżej). W przypadku wystąpienia takich działań lub w innych przypadkach gdy A771726 musi zostać szybko usunięty z organizmu, należy postępować zgodnie z procedurą wymywania. Procedura może być powtórzona jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania i inne zalecone działania w przypadku pożądanej lub niezamierzonej ciąży. Rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 mies. terapii. Przypadki, miały miejsce często, jeśli równocześnie podawano inne leki o działaniu hepatotoksycznym. Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących monitorowania. ALT (SGPT) należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i z taką samą częstością, jak pełną morfologię krwi (co 2 tyg.) w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie co 8 tyg. W przypadku, kiedy aktywność AlAT (SGPT) jest 2 do 3 x >GGN, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępie tygodniowym. Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 x >GGN lub ≥3 x >GGN należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami i jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią będzie podwyższone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby. Reakcje hematologiczne. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a także co 2 tyg. przez pierwsze 6 mies. stosowania, a następnie co 8 tyg., należy przeprowadzić równoczesne badanie aktywności AlAT z badaniem pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby białych krwinek i płytek krwi w rozmazie. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego lub z ryzykiem supresji szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią, należy rozważyć zastosowanie procesu wymywania (patrz poniżej) w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać podawania leflunomidu i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi lekami należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania (patrz poniżej) może zwiększyć możliwość dodatkowego ryzyka (np. interakcja kinetyczna, toksyczność narządowa) nawet po długim czasie od zmiany. Podobnie stosowane niedawno leczenie hepatotoksycznymi lub o toksyczności hematologicznej lekami (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane; dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie leku. Reakcje skórne. W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS). Natychmiast po zauważeniu reakcji skórnych i (lub) błon śluzowych, które mogą wzbudzić obawę wystąpienia takich ciężkich reakcji, należy przerwać leczenie leflunomidem oraz innych leków mogących mieć związek z reakcją oraz natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu. W takich przypadkach konieczne jest całkowite wypłukanie. W takich przypadkach ponowna ekspozycja na leflunomid jest przeciwwskazana. Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i pełną procedurę wymywania. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić zaburzenia gojenia się ran pooperacyjnych. Na podstawie indywidualnej oceny można rozważyć przerwanie stosowania leflunomidu w okresie okołooperacyjnym i wdrożenie procedury wymywania jak opisano poniżej. W przypadku przerwania leczenia, decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran. Leflunomid może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania, opisanej poniżej. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe, np. prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma, jeśli stosowne. Przepisującym lek przypomina się o ryzyku uzyskania fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. Zgłaszano przypadki śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego oraz guzków płucnych. Ryzyko wystąpienia śródmiąższowych chorób płuc i nadciśnienia płucnego może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowa choroba płuc, która w trakcie terapii może rozwinąć się w postaci ostrej, jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu. Objawy ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, mogą stanowić powód przerwania terapii i, w stosownych przypadkach, wdrożenia dalszych badań. Zgłaszano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustąpiły po odstawieniu leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym tzn. u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u niektórych pacjentów utrzymywały się. Wiek >60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania leku. Zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy, w tym mikroskopowego zapalenia okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Ciśnienie krwi należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a następnie okresowo. Pacjentów płci męskiej należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania na płód (patrz pole Ciąża). Procedura wymywania. Podaje się 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę. Alternatywnie, 50 g sproszkowanego węgla aktywnego można podać 4 razy na dobę. Czas całkowitej eliminacji wynosi zwykle 11 dni. Czas trwania może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Przypuszcza się, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 powoduje ciężkie wady wrodzone, gdy jest podawany w okresie ciąży. Leflunomid jest przeciwwskazana w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia lub do 11 dni po okresie leczenia (patrz skrócona „procedura wymywania” poniżej). Pacjentkę należy pouczyć, by w przypadku opóźnienia wystąpienia miesiączki lub jakichkolwiek innych przesłanek wskazujących na ciążę, niezwłocznie zgłosiła się do lekarza w celu wykonania testu ciążowego, a w przypadku wyniku pozytywnego lekarz musi przedyskutować z pacjentką, jakie jest ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie opisanej poniżej procedury eliminacji, po pierwszym opóźnieniu miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu spowodowane leflunomidem. W małym badaniu prospektywnym u kobiet (n=64), które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania lefludomidu i stosowały go przez okres nie dłuższy niż 3 tyg. po zapłodnieniu, a następnie zostały poddane procedurze wymywania leku, nie zaobserwowano znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) w porównaniu do którejkolwiek grupy porównawczej (4,2% w grupie ciężarnych, chorych kobiet [n=108] i 4,2 % w grupie zdrowych, ciężarnych kobiet [n=78]). Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę, zaleca się wykonanie jednej z poniższych procedur, w celu upewnienia się, że płód nie jest narażony na toksyczne stężenia A771726 (docelowe stężenie <0,02 mg/L). Okres oczekiwania. Oczekuje się, że poziomy A771726 w osoczu będą >0,02 mg/L przez dłuższy czas. Można oczekiwać, że stężenie zmniejszy się <0,02 mg/L po ok. 2 latach od zaprzestania leczenia leflunomidem. Po 2-letnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 w osoczu. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są <0,02 mg/L, nie należy spodziewać się ryzyka teratogennego. Procedura wymywania. Po zaprzestaniu leczenia leflunomidem: cholestyramina 8 g podawana 3 razy na dobę przez 11 dni, alternatywnie 50 g węgla aktywnego sproszkowanego podawanego 4 razy na dobę przez 11 dni. Jednak również po jednej z procedur wymywania, zalecana jest weryfikacja za pomocą 2 oddzielnych testów w odstępie co najmniej 14 dni i okresie karencji 1,5 miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło <0,02 mg/L i wtedy można planować zajście w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2 letnim okresie, który musi upłynąć od zakończenia leczenia leflunomidem do planowanego zajścia w ciążę. Jeżeli 2 letni okres oczekiwania, podczas którego musi być stosowana skuteczna antykoncepcja jest zbyt długi, wskazane może być profilaktyczne przeprowadzenie postępowania procedury wymywania. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, stąd skuteczna antykoncepcja z użyciem doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury wymywania cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały, że leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego kobiety karmiące piersią nie mogą stosować leflunomidu. Pacjentów płci męskiej należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania na płód. Należy również zapewnić skuteczną antykoncepcję podczas leczenia leflunomidem. Brak dokładnych danych dotyczących przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód. Jednak nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny tego szczególnego ryzyka. Aby zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę. W obu przypadkach należy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 w osoczu. Następnie po co najmniej 14-dniowej przerwie należy ponownie oznaczyć stężenie A771726 w osoczu. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest <0,02 mg/L i nie podwyższa się przez co najmniej 3 mies., to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. Wyniki badań płodności na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale obserwowano niekorzystny wpływ na męskie organy rozrodcze w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym .

Działania niepożądane

Często: leukopenia (leukocyty >2 G/L), łagodne reakcje alergiczne, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK), parestezja, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytowe zapalenie okrężnicy, kolagenowe zapalenie okrężnicy, biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia błony śluzowej jamy ustnej, bóle brzucha, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej, bilirubiny), nasilenie wypadania włosów, egzema, wysypka (w tym wysypka grudkowo plamkowa), świąd, suchość skóry, zapalenie pochewek ścięgien, anoreksja, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie. Niebyt często: niedokrwistość, łagodna trombocytopenia (płytki <100 G/L), hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, niepokój, zaburzenia smaku, pokrzywka, zerwanie ścięgna. Rzadko: ciężkie zakażenia (w tym posocznica, które mogą prowadzić do zgonu), pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem antyproliferacyjnym), leukopenia (leukocyty <2 G/L), eozynofilia, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), poważny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, śródmiąższowe choroby płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, które mogą prowadzić do zgonu), zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: agranulocytoza, ciężkie reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, zapalenie naczyń (w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry), zapalenie trzustki, ciężkie uszkodzenie wątroby (takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: hipourykemia, nadciśnienie płucne, guzek płucny, postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), owrzodzenie skóry, niewydolność nerek, minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i gwałtownej postępującej ruchliwości plemników. Leflunomid może zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. W ten sposób może się zwiększać zapadalność na różne infekcje (szczególnie nieżyt nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc). Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Poprzedzające, równoczesne lub kolejne stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem występowania działań hematologicznych.

Pozostałe informacje

Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). U pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy zakwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. W przypadku występowania działań niepożądanych takich jak zawroty głowy, zdolność pacjenta do koncentracji i właściwej reakcji może być osłabiona. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.