Brivaracetam Accord - baza leków

Wskazania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne pirolidonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Doustnie. Lekarz powinien wybrać najbardziej odpowiednią postać leku i jego moc w zależności od masy ciała pacjenta i zaleconej dawki. Młodzież i dzieci o mc. ≥50 kg oraz dorośli: zalecana dawka początkowa: 50 mg/dobę (albo 100 mg/dobę; w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów); zalecana dawka podtrzymująca: 100 mg/dobę; zakres dawki terapeutycznej*: 50-200 mg/dobę. Młodzież i dzieci o mc. od 20 kg do <50 kg: zalecana dawka początkowa: 1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 2 mg/kg mc./dobę; w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów); zalecana dawka podtrzymująca: 2 mg/kg mc./dobę; zakres dawki terapeutycznej*: 1-4 mg/kg mc./dobę. Dzieci o mc. od 10 kg do <20 kg: zalecana dawka początkowa: 1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 2,5 mg/kg mc./dobę; w zależności od oceny lekarza co do potrzeby kontroli napadów); zalecana dawka podtrzymująca: 2,5 mg/kg mc./dobę; zakres dawki terapeutycznej*: 1-5 mg/kg mc./dobę. * W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta dawkę można dostosować w tym zakresie dawek terapeutycznych. Pominięcie dawki. W razie pominięcia jednej lub większej liczby dawek, zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki, gdy tylko pacjent sobie o tym fakcie przypomni, oraz przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze rano lub wieczorem. Może to pozwolić uniknąć spadku stężenia brywaracetamu w osoczu poniżej poziomu skuteczności i zapobiec wystąpieniu napadu padaczkowego. Przerwanie stosowania. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień. W razie konieczności przerwania stosowania brywaracetamu, pacjentom w wieku <16 lat zaleca się zmniejszanie dawki o maksymalnie połowę co tydzień, aż do osiągnięcia dawki 1 mg/kg mc./dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi <50 kg) lub 50 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi ≥50 kg). Po jednym tygodniu leczenia dawką 50 mg/dobę, w ostatnim tygodniu terapii zaleca się zastosowanie dawki 20 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku; doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania brywaracetamu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych, nie ma potrzeby dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne dane kliniczne dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. U dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, ekspozycja na brywaracetam była podwyższona. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, zaleca się stosowanie leku w dwóch dawkach podzielonych mniej więcej co 12 h. Młodzież i dzieci o mc. ≥50 kg oraz dorośli: zalecana dawka początkowa: 50 mg/dobę; zalecana maksymalna dawka dobowa: 150 mg/dobę. Młodzież i dzieci o mc. od 20 kg do <50 kg: zalecana dawka początkowa: 1 mg/kg mc./dobę; zalecana maksymalna dawka dobowa: 3 mg/kg mc./dobę. Dzieci o mc. od 10 kg do <20 kg: zalecana dawka początkowa: 1 mg/kg mc./dobę; zalecana maksymalna dawka dobowa: 4 mg/kg mc./dobę. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Dotychczas nie ustalono skuteczności stosowania brywaracetamu u dzieci w wieku <2 lat. Sposób podania. Tabl. powl. należy połykać w całości (aby mieć pewność przyjęcia odpowiedniej dawki), popijając płynem, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dawkę należy podawać w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 h. U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości albo pacjentów, którym nie można podać dawki z użyciem całych tabletek, należy stosować brywaracetam w innych postaciach farmaceutycznych.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 50 mg lub 100 mg brywaracetamu.

Działanie

Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Chociaż dokładna rola tego białka pozostaje niewyjaśniona, wykazano, że moduluje ono egzocytozę neuroprzekaźników. Uważa się, że wiązanie z białkiem SV2A stanowi główny mechanizm przeciwdrgawkowego działania brywaracetamu. Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi ok. 100%. Mediana wartości C_max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 h (zakres 0,25-3 h). Brywaracetam słabo (≤20%) wiąże się z białkami osocza. Brywaracetam jest metabolizowany przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do postaci odpowiadającej kwasowi karboksylowemu (ok. 60% eliminacji) oraz w drodze hydroksylacji bocznego łańcucha propylowego (ok. 30% eliminacji). Brywaracetam jest wydalany głównie po przemianach metabolicznych oraz z moczem. >95% dawki, w tym metabolity, wydalane jest z moczem w ciągu 72 h po przyjęciu. <1% dawki wydalany jest z kałem, a <10% dawki brywaracetamu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. T_0,5 w osoczu w fazie eliminacji wynosi ok. 9 h.

Interakcje

W badaniach klinicznych, choć ich liczba była ograniczona, u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie zaobserwowano korzyści wynikających ze stosowania brywaracetamu w porównaniu do placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub tolerancji leczenia. W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano u zdrowych ochotników interakcji farmakokinetycznych pomiędzy brywaracetamem w pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg a etanolem podanym w ciągłym wlewie w dawce 0,6 g/L. Brywaracetam zwiększył jednak ok. 2-krotnie wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć. Nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia brywaracetamem. Dane pochodzące z badań in vitro wskazują, że brywaracetam charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji. Główny szlak rozkładu brywaracetamu polega na hydrolizie niezależnej od CYP. Drugi szlak rozkładu związany jest z hydroksylacją, w której pośredniczy CYP2C19. Stężenia brywaracetamu w osoczu mogą się zwiększać, gdy lek podawany jest jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazolem, fluwoksaminą), jednakże ryzyko klinicznie istotnych interakcji, w których pośredniczy CYP2C19, uznaje się za niskie. Dostępne są ograniczone dane kliniczne wskazujące, że jednoczesne podawanie kannabidiolu może zwiększać stężenie brywaracetamu w osoczu, prawdopodobnie poprzez inhibicję CYP2C19, ale znaczenie kliniczne tej interakcji jest niepewne. U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie z silnym induktorem enzymów, ryfampicyną (600 mg/dobę przez 5 dni), zmniejszyło AUC brywaracetamu o 45%. Należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu u pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną. Stężenia brywaracetamu w osoczu zmniejszają się podczas jego stosowania jednocześnie z lekami przeciwpadaczkowymi, które są silnymi induktorami enzymów (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki. Przewiduje się, że inne silne induktory enzymów, takie jak ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam; zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia z zastosowaniem ziela dziurawca zwyczajnego. Brywaracetam w dawkach od 50 do 150 mg/dobę nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4). Ryzyko istotnych klinicznie interakcji z CYP3A4 jest niskie. Badania in vitro wykazały, że brywaracetam w niewielkim stopniu wpływa hamująco na izoformy CYP450 (lub wcale ich nie hamuje) oprócz CYP2C19. Brywaracetam może zwiększyć stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2C19 (np.: lanzoprazolu, omeprazolu, diazepamu). W badaniach in vitro briwaracetam nie indukował CYP1A1/2, ale powodował indukcję CYP3A4 i CYP2B6. W warunkach in vivo nie zaobserwowano indukcji CYP3A4. Indukcji CYP2B6 nie badano w warunkach in vivo, a brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2B6 (np.: efawirenzu). Badania interakcji in vitro prowadzone w celu ustalenia potencjalnego hamującego wpływu na białka transportowe, nie wykazały efektów istotnych klinicznie, oprócz wpływu na OAT3. W warunkach in vitro brywaracetam hamował OAT3, przy stężeniu inhibitorowym (IC50) 42-krotnie większym niż C_max w największej dawce klinicznej. Brywaracetam w dawce 200 mg/dobę może zwiększyć stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3. Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, co prowadzi do zwiększenia stężenia epoksydu karbamazepiny, aktywnego metabolitu karbamazepiny. W kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie epoksydu karbamazepiny w osoczu wzrastało o średnio 37%, 62% i 98% z niewielką zmiennością dla dawek brywaracetamu wynoszących, odpowiednio, 50 mg/dobę, 100 mg/dobę i 200 mg/dobę. Nie zaobserwowano ryzyka związanego z bezpieczeństwem stosowania. Nie stwierdzono efektu addycyjnego brywaracetamu i walproinianu na AUC epoksydu karbamazepiny. Podawanie brywaracetamu (100 mg/dobę) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych substancji. W przypadku podawania brywaracetamu w dawce 400 mg/dobę (2-krotność zalecanej maksymalnej dawki dobowej) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), zaobserwowano zmniejszenie AUC estrogenu i progestagenu o, odpowiednio, 27% i 23%, bez wpływu na hamowanie owulacji. Zasadniczo nie zaobserwowano zmian stężenia w osoczu w czasie w przypadku markerów endogennych - estradiolu, progesteronu, hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG).

Środki ostrożności

U pacjentów leczonych brywaracetamem opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów występowania myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną. W związku z leczeniem brywaracetamem zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku, należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych działań, a potem prowadzić ścisłą obserwację pod kątem reakcji skórnych. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić brywaracetam i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania brywaracetamu u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby; u tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ciąża i laktacja

Ogólne zagrożenia związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi. W przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż w ogólnej populacji (ok. 3%). Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej; jednak nie wyjaśniono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba podstawowa są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu. Ryzyko związane z brywaracetamem. Dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Brak danych dotyczących przenikania brywaracetamu przez łożysko u ludzi, ale wykazano, że brywaracetam łatwo przenika przez łożysko u szczurów. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. W badaniach na zwierzętach nie wykryto działania teratogennego brywaracetamu. Brywaracetam stosowano w badaniach klinicznych w leczeniu wspomagającym. Po zastosowaniu z karbamazepiną wywoływał związane z dawką zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu, epoksydu karbamazepiny. Brak wystarczających danych pozwalających ustalić kliniczne znaczenie tego efektu w okresie ciąży. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne (tj. korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu). Brywaracetam przenika do mleka ludzkiego. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie brywaracetamu, uwzględniając korzyści związane z leczeniem dla matki. Podczas jednoczesnego podawania brywaracetamu i karbamazepiny, ilość epoksydu karbamazepiny przenikającego do mleka ludzkiego może ulec zwiększeniu. Z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi brywaracetam należy omówić metody planowania rodziny i antykoncepcji. Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć stosowanie brywaracetamu. Nie zaobserwowano wpływu brywaracetamu na płodność u szczurów.

Działania niepożądane

Bardzo często: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), senność. Często: grypa, zmniejszenie łaknienia, depresja, lęk, bezsenność, drażliwość, drgawki, zawroty głowy (pochodzenia obwodowego), zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszel, nudności, wymioty, zaparcia, zmęczenie. Niezbyt często: neutropenia, nadwrażliwość typu I, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja, pobudzenie. Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona. Dzieci i młodzież. Profil bezpieczeństwa brywaracetamu u dzieci w wieku od 1 mż. był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u osób dorosłych. W prowadzonych metodą otwartej próby, niekontrolowanych, długoterminowych badaniach myśli samobójcze obserwowano u 4,7% dzieci i młodzieży ocenianych w wieku od 6 lat (częściej u młodzieży) w porównaniu z 2,4% zgłoszeń od pacjentów dorosłych, natomiast zaburzenia dotyczące zachowania zgłaszano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% u pacjentów dorosłych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, charakter inny niż poważny i ich wystąpienie nie prowadziło do przerwania stosowania badanego leku. Dodatkowym działaniem niepożądanym zgłaszanym u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%). Nie ujawniono szczególnego wzorca zdarzeń niepożądanych u dzieci w wieku od 1 mż. do <4 lat w porównaniu z dziećmi ze starszych grup wiekowych. Nie zidentyfikowano istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, wskazujących na zwiększoną częstość występowania określonego zdarzenia niepożądanego w tej grupie wiekowej. Stosowanie brywaracetamu u dzieci <2 lat nie jest wskazane, ze względu na fakt, że dostępne dane są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące noworodków.

Pozostałe informacje

Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe zróżnicowanie osobniczej wrażliwości niektórzy pacjenci mogą doświadczać senności, zawrotów głowy i innych objawów ze strony OUN. Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania innych, potencjalnie niebezpiecznych maszyn, dopóki nie jest znany wpływ brywaracetamu na zdolność do wykonywania takich czynności.